Beneficiile non-contraceptive ale mijloacelor de contracepţie constituie unul dintre criteriile majore în alegerea unei metode de anticoncepţionale şi acest fapt a fost analizat în cadrul Royal College of General Practitioners Study în legătură cu contracepţia orală combinată, diferitele scheme de administrare ale acesteia, dozele utilizate sau tipurile de progestine (1).
Contraceptivele orale combinate
În anul 2005, The ESHRE Capri Workshop Group a întreprins o analiză riguroasă asupra beneficiilor non-contraceptive ale contraceptivelor orale combinate (COC), concluzionând că acestea pot fi administrate în scop non-contraceptiv pentru tratamentul anumitor afecţiuni (2).
Dismenoreea (crampe şi discomfort abdominal în perioada menstruală), cea mai frecventă formă de tulburare menstruală, cu o prevalenţă de 50-90% la femeile tinere (3) este determinată de eliberarea de prostaglandine urmată de o creştere a activităţii miometriale. Încă de la introducerea COC, în 1960, acestea au fost folosite în tratarea dismenoreei, deoarece acestea acţionează prin reducerea afluxului menstrual de prostaglandine şi drept consecinţă prin prevenirea contractilităţii uterine anormale şi a durerii ischemice. Sunt eficace atât preparatele cu doze medii şi mari de estrogeni (30-50µg etinilestradiol) (4) cât şi formulele cu doze reduse de estrogeni (≤ 20µg etinilestradiol) (5). De asemenea, diferitele studii nu au constatat diferenţe între diversele preparate sau între administrarea clasică şi cea prelungită.
Menoragia este prezentă la aproximativ 10% dintre femeile de vârstă fertilă şi prevalenţa sa creşte în paralel cu vârsta, uneori impunând histerectomia datorită severităţii anemiei induse. Această condiţie patologică este semnificativ ameliorată, cu circa 50%, prin administrarea COC atât cele cu doze mari cât şi cele cu doze reduse, rezultatele fiind similare cu cele obţinute prin utilizarea de acid mefenamic, naproxen, sau danazol (6,7).
Endometrioza, afecţiune cu largă răspândire, observată la 10-20% dintre femeile de vârstă fertilă în SUA şi cauzatoare de dismenoree, dispareunie şi algii pelvine implică cel puţin trei obiective terapeutice: inhibiţia creşterii implantelor endometriozice, terapia durerii şi reinstalarea fertilităţii. În tratamentul medical al endometriozei COC par să reprezinte o alternativă de elecţie datorită toleranţei bune, efectelor metabolice minore şi costului redus (8). Deoarece nu au acţiune citoreductivă, COC reprezintă doar o terapie simptomatică pentru controlul durerii şi utilizarea în regim continuu este o alternativă preferabilă utilizării ciclice la pacientele cu dismenoree recurentă post tratament chirurgical conservator (9).
Sindromul premenstrual (PMS) şi tulburarea disforică premenstruală (PMDD). PMS se manifestă la 80-90% dintre femeile aflate în perioada fertilă prin simptome variate ca mastodinie, balonare, acnee şi constipaţie. Unele studii observaţionale au sugerat încă cu câteva decenii în urmă o ameliorare a PMS în majoritatea cazurilor (10), dar până în prezent nu a fost confirmat efectul benefic al utilizării COC în tratamentul PMS prin trialuri clinice controlate. Cu toate acestea, în unele cazuri administrarea COC în cicluri prelungite poate aduce ameliorări evidente. În cazul PMDD care este o formă severă de PMS, tipic tratată cu antidepresive, poate fi recomandată utilizarea COC conţinând drospirenonă, în regim de 24+4. Drospirenona posedă proprietăţi diuretice şi astfel exercită efecte favorabile asupra balonării, mastodiniei, câştigului ponderal, deci asupra ambelor afecţiuni (11).
Acneea, afecţiune cutanată hiperseboreică ce afectează 40-90% dintre adolescenţi şi 10% dintre adulţi, este corelată cu niveluri plasmatice crescute ale androgenilor.
Deşi în recomandările terapeutice dermatologice COC nu reprezintă un tratament de primă intenţie pentru nici una dintre cele patru forme clinice ale afecţiunii, în practică este confirmată eficacitatea COC, în special a celor conţinând progestine cu efect antiandrogenic, adică: acetat de cyproteron, acetat de clormadinon, clormadinona, dienogest, dar şi norgestimat, desogestrel, gestodene, noretindron. Capacitatea de a ameliora acneea şi hirsutismul, prin suprimarea producţiei de hormoni androgeni se bazează pe un mecanism de acţiune complex care presupune a) inhibiţia secreţiei de LH cu scăderea producţiei de androgeni şi în special a testosteronului liber, b) creşterea titrului SHBG (sex hormone binding globulin) ca efect al componentei estrogenice cu scăderea testosteronului liber circulant prin legarea sa la aceasta şi c) efectul componentei progestinice de blocare a receptorilor androgenici şi inhibare a 5-α reductazei care converteşte testosteronul în dihidrotestosteron la nivelul foliculilor piloşi şi al pielii (12). S-a demonstrat că tipul de progestină utilizat este mai important decât doza de estrogen sau regimul de administrare monofazic sau trifazic.
Mastopatiile benigne, incluzând o gamă variată de de modificări non-maligne ale sânului, între care mastopatia fibrochistică (MFK) şi fibroadenomul mamar (FA) şi având o incidenţă cumulată estimată pe baza rezultatelor bioptice de 10-20%, au fost raportate ca având o evoluţie favorabilă sub administrare de COC de unele studii din anii anii 1970-1980 (13). Dar, dat fiind că pe de o parte este bine-cunoscută acţiunea de stimulare a proliferării celulelor epiteliale în timpul administrării COC care face puţin pluzibil efectul biologic de protecţie, iar pe de altă parte studiile menţionate nu au rigurozitatea ştiinţifică necesară, se impune concluzia că efectele benefice ale COC asupra patologiei mamare benigne a fost supraestimat (14).
Fibromiomul uterin apare la 20-25% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind de trei ori mai frecvent la rasa neagră şi, deşi etiologia sa este incertă, este recunoscut rolul reglator al creşterii tumorale exercitat de estrogeni confirmaţi drept promoter, progesteron şi unii factori de creştere ca EGF. Efectul benefic al COC asupra fibromiomului uterin a fost sugerat de unele studii care au constatat că dimensional (ecografic), uterele femeilor sub COC erau semnificativ mai mici (15), dar acest efect trebuie confirmat prin studii care utilizează preparatele moderne cu doze reduse şi regimurile actuale de administrare.
Tumorile ovariene benigne includ o clasă heterogenă de entităţi, dintre care chisturile ovariene apar la 30-50% dintre femeile menstruate şi 6% dintre femeile aflate în postmenopauză, iar sindromul ovarelor polichistice (PCOS) este prezent la 10% dintre femeile din ţările dezvoltate (1). Utilizarea COC este asociată cu o prevalenţă redusă a tumorilor ovariene benigne, determinată în principal de inducerea anovulaţiei şi se referă la scăderea riscului pentru tumori benigne non-foliculare între care adenomul seros şi mucinos, teratomul şi endometriomul. Reducerea riscului este corelată cu durata utilizării COC (16). Studiile clinice nu au putut demonstra acţiunea profilactică sau terapeutică asupra chisturilor ovariene (17).
Bolile cu transmitere sexuală (BTS) care includ peste 25 de tipuri de infecţie, au fost studiate din punct de vedere al unui posibil rol de protecţie al COC faţă de riscul de infecţie cervicală şi faţă de riscul de boală inflamatorie pelvină (18). În prezent, este demonstrat faptul că COC nu oferă o prevenţie directă faţă de infecţiile cervicale, deşi modificările induse la nivelul mucusului cervical constituie o barieră atât faţă de spermatozoizi cât şi faţă de germenii care ascensionează de la nivel vaginal. La aceasta se adaugă şi existenţa unui efect de protecţie faţă de apariţia bolii inflamatorii pelvine care este independent de doza şi tipul estrogenului folosit (19).
Tumorile maligne. COC sunt asociate cu reducerea riscului pentru cancerul ovarian, endometrial şi probabil cel colorectal. Relaţia inversă între utilizarea COC şi cancerele ovarian şi endometrial reprezintă una dintre constatările epidemiologice cele mai solid argumentate şi în termenii de sănătate publică unul dintre exemplele cele mai importante ale chemoprevenţiei pe scară largă (20, 21).
Cancerul ovarian se situează pe locul 2 ca frecvenţă între tumorile maligne ale femeilor şi în zonele cu incidenţă ridicată, aşa cum este Europa şi în special cea occidentală, riscul de a face cancer ovarian este de aproximativ 1-2%, în plus 80-90% dintre cancerele ovariene epiteliale sunt diagnosticate în stadii avansate având un prognostic rău (22). Dovezile ştiinţifice furnizate de mai multe meta-analize (17,20) arată că: a) utilizatoarele de COC au riscul de a face cancer ovarian cu 27% mai redus; b) cu cât durata de utilizare este mai mare cu atât este mai redus riscul de a dezvolta neoplasm ovarian, reducerea fiind de aproximativ 20% pentru fiecare 5 ani de utilizare; c) după întreruperea COC efectul protector se menţine, reducerea riscului fiind în primii 10 ani de 29%, în următorii 10 ani de 19%, iar după 20-29 de ani de 15%; d) COC protejează faţă de toate tipurile de tumori epiteliale şi non-epiteliale cu excepţia celor mucinoase care reprezintă doar 12%; e) efectul protector al COC este independent de tipul de preparat şi doza de estrogen şi are mici variaţii în funcţie de originea etnică, paritate, istoricul familial de cancer mamar, BMI şi utilizarea terapiei hormonale de substituţie (23).
Cancerul endometrial include două categorii histologice majore stabilite pe baza criteriilor clinice şi epidemiologice: tipul I, cu histologie de adenocarcinom (endometrioidă), asociat cu expunerea cronică la estrogeni necontrabalansaţi de progesteron şi care este de obicei precedat de hiperplazia endometrială ca entitate premalignă şi tipul II, cu histologie non-endometrioidă, cel mai adesea carcinom papilar seros sau cu celule clare, la care nu se identifică o etapă premalignă sau factori de risc hormonali şi are o evoluţie clinică foarte agresivă. Rata incidenţei ajustată pentru vârstă este de 23,5/100000 pe an, cu o rată scăzută a mortalităţii de 4/100000 care cumulează colul şi endometrul (24). Principalii factori confirmaţi ce determină creşterea riscului de cancer endometrial sunt în legătură cu efectul potenţial carcinogenic al estrogenilor necontrabalansaţi asupra endometrului uman şi anume: terapia estrogenică, numărul total de cicluri menstruale mare, obezitatea, tumorile ovariene, sindromul ovarelor polichistice, tratamentul cu tamoxifen, istoricul familial, vârsta avansată, diabetul, antecedentele de cancer de sân sau ovar, radioterapia pe pelvis, hiperplazia endometrială (20). Concluziile referitoare la utilizarea COC şi riscul de cancer endometrial rezultate în urma mai multor meta-analize arată că: a) la utilizatoarele de COC riscul de cancer endometrial este diminuat cu 50%; b) durata utilizării COC variază direct proporţional cu amplitudinea efectului de protecţie; c) riscul redus de cancer endometrial persistă minim 15-20 de ani după întreruperea folosirii COC; d) efectul benefic al COC pare a fi independent de compoziţia pilulelor, de exemplu doza şi tipul de progestină combinată cu 30-50µg etinilestradiol, deşi progestinele cu activitate mai intensă par a fi mai eficiente (20,22). Noile tipuri de COC cu doze reduse şi noi progestine în compoziţie impun continuarea cercetărilor în acest domeniu.
Cancerul colonului şi rectului are o incidenţă de 41/100000 femei în SUA (25). Rolul factorilor hormonali în procesul de carcinogeneză colorectală a fost sugerat de observaţia unui număr mare de cazuri la călugăriţe, precum şi de o posibilă reducere a riscului datorată terapiei de substituţie hormonală (14). Studiile clinice evaluate în cadrul unor meta-analize (20,22) au arătat că: a) COC determină o reducere a riscului de cancer colorectal pentru utilizatoarele curente; b) efectul protector al COC faţă de riscul de cancer colorectal este pe termen scurt; c) durata utilizării şi tipul de COC nu se corelează cu riscul de cancer colorectal.
Conform studiului ESHRE Capri Workshop Group, COC au efecte benefice şi în ceea ce priveşte creşterea densităţii osoase, reducerea riscului de sarcină ectopică, prevenirea aterogenezei, reducerea gravităţii în evoluţia artritei reumatoide (2).
Plasturele contraceptiv. Inelul contraceptiv. Contraceptivele injectabile combinate
Plasturele contraceptiv transdermic Ortho Evra, inelul vaginal contraceptiv NuvaRing şi contraceptivele injectabile combinate de tipul Lunelle reprezintă căi alternative de administrare a estro-progestativelor şi demonstrează beneficii non-contraceptive similare COC (26).
Pilula cu progestine (POP). Progestinele injectabile. Implantul contraceptiv cu etonogestrel
Efectul favorabil al progestinelor asupra dismenoreei a fost evidenţiat pentru toate tipurile de preparate existente în comerţ (14).
Progestinele îşi menţin utilitatea în tratamentul endometriozei deoarece pot împiedica implantarea şi creşterea celulelor endometriale prin inhibarea expresiei metalo-proteinazelor matriciale şi a angiogenezei, precum şi datorită acţiunilor antiinflamatoare care blochează activitatea metabolică şi răspunsul imun de la nivelul endometrului ectopic (14). Produsele care pot fi utilizate sunt desogestrel 75µg/zi, în regim continuu şi, din 2010, dienogest (Visanne ®/Bayer HealthCare) 2mg/zi.
Utilizarea progestinelor în cazurile cu hiperplazie endometrială este indicată datorită efectului terapeutic, dar la pacientele cu cancer de endometru este acceptată doar în mod excepţional.
Alte efecte benefice ale progestinelor datorate inducerii anovulaţiei sunt reducerea riscului pentru cancer endometrial şi ovarian, ameliorarea bolii inflamatorii pelvine, a sindromul intermenstrual, a menoragiei şi anemiei feriprive, scăderea incidenţei crizelor epileptice (17,27).
Dispozitivul intrauterin cu Cu (DIU). Sistemul intrauterin cu levonorgestrel (LNG-IUS)
Ambele tipuri de contraceptive intrauterine determină o reducere a riscului de cancer endometrial (28). Dacă pentru DIU cu cupru mecanismul exact al acestui efect rămâne deocamdată neclar, LNG-IUS Mirena acţionează la nivel endometrial prin eliberare de levonorgestrel care corectează hiperplazia şi astfel împiedică transformarea neoplazică (29).
Ambele tipuri de contraceptive intrauterine reduc marcant rata de apariţie a sarcinii ectopice.
Sistemul intrauterin MIRENA prin conţinutul de levonorgestrel asigură pe lângă contracepţia pentru o perioadă de 5 ani şi multiple avantaje non-contraceptive: fluxul menstrual devine mai scurt, mai redus cantitativ şi nedureros, scade riscul de boală inflamatorie pelvină prin creşterea vâscozităţii secreţiilor cervicale, ceea ce împiedică pătrunderea spermatozoizilor, dar şi ascensiunea germenilor, are efecte terapeutice în endometrioză prin mecanismul citat anterior pentru progestine, poate fi util în tratamentul menoragiei asociată fibromatozei uterine (2,29). În plus poate reprezenta un mod eficient de adaus progestativ în terapia de substituţie hormonală.
Sterilizarea chirurgicală
Sterilizarea chirurgicală prin ligatură/ obstrucţie tubară reduce riscul de neoplasm ovarian şi poate oferi protecţie împotriva bolii inflamatorii pelvine (23).
Metodele de barieră
Reprezintă una dintre categoriile contraceptive non-hormonale importante, principalul reprezentant fiind prezervativul masculin şi feminin. Principalul lor beneficiu non-contraceptiv este reducerea riscului faţă de BTS, care poate fi considerat la fel de important ca şi prevenirea apariţiei unei sarcini nedorite. Cele mai cunoscute dintre BTS sunt provocate de chlamydia, HIV, herpes virusurile, HPV, candida, trichomonas, virusurile hepatitelor, gonococ şi spirochetă şi orice persoană activă sexual cu risc de a contracta o BTS trebuie să se orienteze către folosirea prezervativului atât pentru contracepţie cât şi pentru prevenirea BTS şi a sechelelor acestora reprezentate de boala inflamatorie pelvină, infertilitate, sarcina ectopică (30).
Utilizarea acestor metode presupune adoptarea unui comportament sexual axat pe motivaţie şi susţinut de o educaţie sexuală corespunzătoare, situaţie promovată sub denumirea de “protecţie dublă” sau “double dutch” şi care presupune utilizarea în paralel a unei metode de barieră şi a contracepţiei hormonale (31).
În concluzie, este recomandabilă informarea detaliată a femeilor care se adresează pentru sfat contraceptiv asupra beneficiilor noncontraceptive, deoarece este cunoscut faptul că prin găsirea unor beneficii adiţionale în folosirea unei anumite metode, atât complianţa la administrare cât şi motivaţia utilizării corecte a respectivei metode de contracepţie sunt considerabil îmbunătăţite.
Conferențiar universitar, Dr. Iolanda Elena Blidaru
Clinica a IV-a Obstetrică Ginecologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Gr. T. Popa”, Iași
Bibliografie selectată
1. Royal College of General Practitioners Study. Oral contraception and health, an interim report of the oral contraception study of the Royal College of General Practitioners, Pitnam, New York, 1974.
2. The ESHRE Capri Workshop Group. Noncontraceptive health benefits of combined oral contraception. Hum Reprod Update, 2005, 5:513-25.
3. Dawood Y. Primary dysmenorrhea. Advances in pathogenesis and management. Obstet Gynecol, 2006, 108:428-41.
4. Proctor ML, Roberts H, Farquhar DM. Combined oral contraceptive pill (OCP) as treatment for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001, 2; CD002120.
5. Davis AR, Westhoff C, O’Conell K, Gallagher N. Oral contraceptives for dysmenorrhea in adolescent girls: a randomized trial. Obstet Gynecol, 2005, 106, 97-104.
6. Davis A, Godwin A, Lippman J, Olson W, Kafrissen M. Triphasic norgestimate-ethinylestradiol for treating dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol, 2000, 96: 913-20.
7. Iyer V, Farquar C, Jepson R. Oral contraceptive pills for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2002(2):CD000154.
8. Moore J, Kennedy S, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis (Cochrane Review) in The Cochrane Library, Issue 3, 2003, Oxford: Update Software.
9. Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, et al. Continuous use of an oral contraceptive for endometriosis-associated recurrent dysmenorrhoea that does not respond to a cyclic pill regimen. Fertil Steril, 2003, 80:560-3.
10. Moos RH. Psychological aspects of oral contraceptives. Arch Gen Psychiatry, 1968, 19:87-94.
11. Borenstein J, Yu HT, Wade S, Chiou CF, Rapkin A. Effect of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and drospirenone on premenstrual symptomatology and health related quality of life. J Reprod Med, 2002, 48:79-85.
12. Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, Garner SE. Combined oral contraceptive pills for the treatment of acne. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2009 Jul 8;(3):CD004425.
13. Ory H, Cole P, MacMahon B, Hoover R. Oral contraceptives and reduced risk of benign breast diseases. N Engl J Med, 1976, 294:419.
14. Rabe T, Goeckenjan M, Ahrendt HJ, Crosignani PG, et al. Oral Contraceptive Pills: Development, Combinations, Dosages and the Rationale behind 50 years of Oral Hormonal Contraceptive. J Reproduktionsmed Endokrinol, 2011, 8 (Special Issue 1), 58-129.
15. Borgfeldt C, Andolf E. Transvaginal ultrasonographic findings in the uterus and the endometrium: low prevalence of leiomyoma in a random sample of women aged 25-40 years. Acta Obstet Gynecol Scand, 2000, 79:202-7.
16. Westhoff C, Britton JA, Gammon MD, Wright T, Kelsey JL. Oral contraceptives and benign ovarian tumours. Am J Epidemiol, 2000, 152:242-6.17. The ESHRE Capri Workshop Group. Ovarian and endometrial function during hormonal contraception. Hum Reprod Update, 2001, 16:1527-35.
18. Morrison CS, Bright P, Wong EL, et al. Hormonal contraceptive use, cervical ectopy and and the acquisition of cervical infection. Sexually Transmitted Dis, 2004, 31:561-7.
19. Cottingham JJ, Hunter D. Chlamydia trachomatis and oral contraceptive use: a quantitative review. Genitourin Med, 1992, 68:209-16.
20. IARC. Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol 72 (1999): Hormonal contraception and post-menopausal hormonal therapy. Lyon: WHO, IARC.
21. La Vecchia C, Bosetti C. Benefits and risks of oral contraceptives on cancer. Eur J Cancer Prev, 2004, 13:467-70.
22. Cibula D, Gompel A, Mueck AO, La Vecchia C, et al. Hormonal contraception and risk of cancer. J Reproduktionsmed Endokrinol, 2010, 7 (Sdh 1), 39-55.
23. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Ovarian cancer and oral contraceptives: Collaborative reanalysis of data of 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls. Lancet, 2008, 371:303-14.
24. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, et al. Cancer statistics. 2009. CA Cancer J Clin, 2009, 59:225-49.
25. Kabat GC, Miller AB, Rohan TE: Oral contraceptive use, hormone replacement therapy, reproductive history and risk of colorectal cancer in women. Int J Cancer, 2008, 122:643-52.
26. Audet MC, Moreau M, Koltun WD, et al: Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive: A randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285:2347-51.
27. Kaunitz AM: Depot medroxyprogesterone acetate contraception and the risk of breast and gynecologic cancer. J Reprod Med, 1996, 45:419-24.
28. Beining RM, Dennis LK, Smith EM, et al: Meta-analysis of intrauterine device use and risk of endometrial cancer. Ann Epidemiol, 2008, 18 (6):492-7.
29. Luukkainen T, Toivonen J. Levonorgestrel-releasing IUD as a method of contraception with therapeutic properties. Contraception 1995;52:269-276.
30. Feldblum PJ, Morrison CS, Roddy RE, Cates W. The effectiveness of barrier methods of contraception in preventing the spread of HIV. AIDS 1995; 9(Suppl A):S85-S93.
31. Baeten JM, Nyange PM, Richardson BA, et al: Hormonal contraception and risk of sexually transmitted disease acquisition: Results from a prospective study. Am J Obstet Gynecol 2001, 185:380.
