Prof. Dr. Constantin Ionescu Targoviste Acad.
Etiopatogenia tipului 1 de diabet, ca de altfel si cea a tipului 2 de diabet, reprezintă încă subiecte deschise, care oferă cercetătorilor actuali şansa de a face noi decoperiri, dar îi obligă să cunoască mai bine etapele pe care problematica etiopatogeniei le-a parcurs de-a lungul anilor.
Pe scurt vom încerca o scurtă biografie a diabetului zaharat de tip 1, care de când a fost identificat şi caracterizat de Etienne Lancereaux în 1877 sub denumirea de ,,diabet slab” şi-a schimbat numele de mai multe ori (diabet juvenil în Clasificarea OMS din 1965, diabet insulinodependent în Clasificarea din 1980, diabet de tip 1 în Clasificare din 1985, inclusiv cu ajustările acesteia din 1997). Această biografie trebuie scrisă separat de cea a diabetului zaharat de tip 2. Aceasta deoarece, deşi sindromul diabetic este unitar prin strânsa asociere cu masa/funcţia celulelor β pancreatice, mecanismul prin care acestea se deteriorează este total diferit. Pentru acest motiv unii cercetatori încearca să promoveze ideea că avem de-a face cu două ,,boli” diferite. Ei fac însă abstracţie de faptul că subiectul principal în ecuaţia luată în discuţie este masa/ funcţia β celulară, iar modul în care este afectată aceasta (mai rapid şi la o vârstă în general mai mică în fenotipul DZ1, mai lent şi la o vârstă mai mare în fenotipul DZ2 de diabet), reprezintă un element important, dar totuşi secundar faţă de subiectul în sine.
În tratatele de diabet mai vechi sau mai noi teoria imunogenetică a tipului 1 de diabet este atribuită lui Jørn Nerup şi lui Gian-Franco Bottazzo, ca urmare a publicării în acelaşi an (1974) a două lucrări importante: una privind implicarea în acest proces a genelor HLA (Jørn Nerup ) iar cealaltă privind prezenţa în circulaţia sistemică a unor anticorpi specifici β insulari (Gian-Franco Bottazzo). Dacă ne uităm mai atent în urma însă, în 1970 Jørn Nerup publica în prestigioasa revistă Lancet (2: 610-611) lucrarea Autoimmunity in diabetes mellitus subiect la care lucra de mai multa vreme.
Prima dată a fost folosit în 1940
Puţină lume ştie că termenul de ,,insulită” a fost folosit prima dată de Meyenburg în 1940 (Schw. Med. Wschr. 21: 554-1940). În 1963 Silvermann descrie infiltrarea eozinofilică din pancreasul copiilor născuţi din mame diabetice în 30% din cazuri (Diabetes 12: 528, 1963) iar Albert Renold a descris în acelasi an infiltraţia limfocitară a insulelor Langerhans la viţeii imunizaţi cu insulină bovină (J. Clin Invest., 42: 969, 1963). Tot în 1963 Pav J et al. publica lucrarea ,,Insulin antiobodies” (Lancet, 2: 221, 1963) în care descrie prezenţa anticorpilor insulinici circulanţi, întâlnită uneori în serul diabeticilor netrataţi anterior cu insulină.
În 1965 Villavicencio şi colaboratorii, în lucrarea Insulin antibodies to human pancreas (Diabetes, 74: 226, 1965), descriu prezenţa anticorpilor antipancreatici la pacienţii diabetici netrataţi cu insulină, anticorpi îndreptaţi împotriva unor antigene pancreatice. Belgianul Willy Gepts găseşte la 15 din 22 de diabetici tineri care au murit în primele 6 luni după instalarea diabetului (dar nu şi la cei care au murit de diabet după mai mult de 1 an de la debut) o reducere a numărului de celule β asociată cu infiltrarea limfo-monocitară a insulelor lui Langerhans, fenomen ce a primit numele de insulită (Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes. Diabetes, 14: 619, 1965). L-am cunoscut pe acest belgian înalt şi uscăţiv în 1982, în timpul Congresului IDF de la Nairobi. Modest, aşa cum erau cei mai mulţi dintre cercetătorii acelor timpuri, a rămas în istorie cu această importantă observaţie.
În ciuda acestor numeroase date, în ediţia din 1971 a celebrului tratat Joslin’s Diabetes Mellitus, la pagina 55 găsim următorul pasaj: ,, As of the present, there is no conclusive evidence to support this concept, but a number of observations suggest that at least in youth-onset diabetes, further considerations and testing of the concepts are warranted”. Paragraful se referea la teoria imunogenetică. Şi mai ciudată este o afirmaţie din ,,Précis de Diabetologie” editat la Paris în Editura Masson în 1977.
Astfel, în capitolul ,,Sang et immunologie” scris de Oberling F, se afirmă că: ,,Dacă intervenţia mecanismelor autoimunitare în geneza diabetului uman a fost evocată, nu există până în prezent o demonstraţie peremptorie asupra acestui fapt”. Aceasta arată cât de greu pătrund în ştiinţă conceptele noi, care nu corespund tiparelor anterioare de gândire.
Din cele menţionate mai sus rezulta că descoperirea autoimunităţii anti-insulare (încă din 1940), exprimată prin prezenţa insulitei, a precedat cu 25 de ani iniţierea identificării bazei genetice a acestei tulburări, proces început în 1974.
Deşi de dată mai recentă, descifrarea geneticii tipului 1 de diabet a avut o evoluţie lent progresivă, întrucât analiza genetică a urmat firul roşu al autoimunităţii, astfel încat principalele gene contributoare la patogenia acestui fenotip au fost identificate prin metoda clasica a ,,genelor candidate”.
Genele asociate cu DZ tip I
În 2006 erau cunoscute 5 gene sigur asociate cu DZ tip 1 (dintr-un numar mult mai mare de gene posibil asociate de circa 20), gene care au fost ulterior confirmate.
Aceste gene erau: HLA, INS, CTLA4, PTPN22 şi IL2RA. Ca urmare a analizei primelor studii de Genom Wide Association (GWA), în 2008 numărul genelor asociate cu DZ tip 1 depăşise 20, pentru ca în prezent ele să fie mult mai numeroase (peste 50), chiar dacă ultimele identificate au o contribuţie mult mai mică, iar unele dintre ele sunt identificate numai în unele populaţii/grupuri etnice. O scanare încă şi mai densă a întregului genom s-ar putea să crească numărul genelor asociate (nu numai pentru DZ tip 1 dar, probabil încă şi mai mult pentru DZ tip 2), fără ca aceste asocieri să aducă imediat informaţii noi asupra moleculelor sau mecanismelor prin care aceste gene acţionează.
Proiectul Genomului Uman
Este bine de menţionat că revoluţia care a debutat la mijlocul anilor 2000 prin publicarea rezultatelor Proiectului Genomului Uman, urmată de dezvoltarea tehnologică a cipurilor de analiză rapidă a structurii genomice, a creat o puternică stare de aşteptare, privind transferul informaţiilor obţinute în practica clincă, atât în diagnosticul mai precoce şi mai precis bazat pe ,,scoruri de risc genetic”, precum şi în descifrarea unor noi mecanisme patogenetice cu perspectiva interceptării acestora prin metode terapeutice. Niciuna dintre aceste aşteptări nu s-a transpus în realitate, iar încercările de a interveni terapeutic în complicatele procese imunologice sunt de natură să tempereze mai mult decât să stimuleze entuziasmul referitor la o iminentă soluţie terapeutică radicală.
În încheiere, ar fi de menţionat că metoda clasică de analiză genetică bazată pe alinierea de secvenţe, care a stat la baza studiilor GWA publicate până în prezent, se apropie de o epuizare a capacităţii sale de a aduce informaţii noi, având dezavantajul că nu poate indica mecanismele intime care stau la baza distrucţiei autoimune a celulelor β din DZ tip 1.
Noi metode de analiză a informaţiei genetice
Acestea trebuie imaginate pentru a identifica relaţiile dintre gene (reţelele de gene) capabile să explice modul lor de operare în organismul uman.
O asemenea nouă metodă este cea criptografică, de analiză a informaţiilor din diferitele secvenţe ale genomului (zonele exonice codante şi cele intronice, considerate necodante, cea a promotorilor genelor sau a regiunilor intergenice) şi a modului lor de organizare şi de operare în organismul uman. O astfel de abordare bioinformatică de analiză criptografică a secvenţei promotorilor genelor asociate cu cele doua fenotipuri majore de diabet (DZ tip 1 şi DZ tip 2), a fost recent comunicată la Congresul EASD de la Berlin din perioada 30 Sept. - 5 Oct. 2012. Articolul intitulat ,,The prommoters of genes associated with type 1 and type 2 diabetes seem to have some specific features”, (Ionescu-Tîrgovişte C., Gagniuc P. şi Guja C. Diabetologia 55[Supl. 1]:S123-S124, Abstract 280), a trezit un viu interes printre cercetători datorită modelului de ansamblu diferit între promotorii genelor asociate cu DZ tip 1 comparativ cu cel al genelor asociate cu DZ tip 2. Această prezentare a coincis cu publicarea unei importante lucrări pe această temă în revista BMC Genomics (Eukaryotic genomes may exhibit up to 10 generic classes of gene promoters, BMC Genomics 13:512, 2012). În aceasta, autorii (Gagniuc P. şi Ionescu-Tîrgovişte C.) au expus pe larg metoda criptografică bazată pe analiza indicelui Kappa de coincidenţă (larg utilizată în cele două războaie mondiale pentru decriptarea mesajelor codificate). Această metodă poate identifica şi analiza ,,nivelul şi complexitatea informaţiei” incluse în segmentul de nucleotide analizat (în cazul promotorilor de circa 500 de nucleotide). Interesant de notat că într-o perioadă scurtă de timp (de circa 30 de zile ) articolul publicat a devenit a doua cea mai accesată lucrare din această prestigioasă revistă, confirmând marele interes pentru dezvoltarea unor noi tipuri de analiză a genomului, a cărui complexitate pare a fi mult mai mare decât cea anticipată în momentul publicării secvenţelor complete ale primelor genoame analizate în cadrul Proiectului Genomului Uman. Trebuie însă menţionat că, datorită dezvoltării tehnologice rapide, cea a cipurilor de analiză a secvenţelor nucleotidice, durata scanării genomului uman a scăzut de la 3 ani la câteva zile, iar costurile unei scanari de la trei miliarde de dolari (costurile primei scanari publicate în 2003) la circa 1000 de dolari în prezent. Această evoluţie explică de ce în perioada 2007-2010 numărul de scanări genomice a crescut exponenţial, generând o avalanşă de articole care a atins apogeul către sfârşitul deceniului trecut. În prezent ne aflăm deja într-o perioadă de regândire a strategiei de utilizare a informaţiilor obţinute prin datele furnizate de GWA-urile publicate până acum, fapt care rezultă din numeroasele meta-analize sau articole de sinteză a rezultatelor, uneori divergente când provin din etnii diferite, cel puţin pentru genele a căror asociere cu tipul 1 sau tipul 2 de diabet are o putere a semnificaţiei statistice mai mică.
Între timp se aşteaptă cu mare interes ultimul proiect de anvergură din domeniu, proiect intitulat ,,1000 de genoame” şi care implică secvenţierea completă a genomului uman la 1000 de persoane de etnie diferită. Acest proiect va crea o bază de comparaţie extrem de utilă pentru toate studiile case/control care se vor efectua în viitor pe diferite populaţii şi pe un număr din ce în ce mai mare de cazuri.
Prof. Dr. Constantin Ionescu-Tîrgoviste, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie si Boli Metabolice „Prof. N.C. Paulescu” Bucureşti, Membru Corespondent al Academiei Române, Preşedintele Asociaţiei Medicale Române
Ienesel Cristina
Dle prof modificati normele prin care tinerii cu DZ 1 la 18 ani primesc doar 33 teste/luna fata de 100 teste/luna pana la 18 ani. Boala este aceeasi.
Oct. 3, 2015, 7:20 p.m.