Mihai Ciochinaru Dr.
Putem spune fără rezerve că ultimul deceniu al secolului trecut şi mai ales primul deceniu al secolului XXI au marcat un real progres în lupta împotriva cancerului. Măsura acestui progres este dată, pe de o parte, de creşterea cunoştinţelor despre această boală care ucide – după bolile cardiovasculare - cel mai mare număr de locuitori ai planetei, iar pe de altă parte, de reducerea numărului de oameni care se îmbolnăvesc de această boală.
Cu alte cuvinte, s-au făcut progrese considerabile atât în înţelegerea proceselor fundamentale care generează această maladie cât şi în ceea ce priveşte eforturile societăţii de a preveni şi trata cancerul. Pentru prima oară începând cu intervalul 1990-1995, s-a înregistrat o scădere atât a incidenţei cancerului cât şi a ratei deceselor provocate de acesta. De exemplu, în SUA aceste rate au scăzut pe toate tipurile de cancer combinate, precum şi pentru primele 10 tipuri de localizări, inversând pentru prima oară după o tendinţă de aproape 20 de ani de creştere continuă a cazurilor de cancer şi a mortalităţii provocate de acesta. Ratele de scădere, deşi modeste (aproximativ 1% pe an între 1990 şi 1995) pentru toate tipurile de cancer, s-au înregistrat pentru cele mai multe grupe de vârstă, atât la bărbaţi cât şi la femei şi pentru toate grupele rasiale şi etnice. Nu acelaşi lucru se poate spune despre aceste fenomene la nivelul întregului glob, unde atât incidenţa cât şi rata mortalităţii nu au ajuns încă la un trend descrescător. Dar există totuşi semne încurajatoare, la acestea contribuind măsurile energice de profilaxie prin evitarea factorilor carcinogeni cunoscuţi (fumat, carcinogeni industriali, vaccinări împotriva unor virusuri carcinogene), screeningul populaţional pentru detectarea precoce a unor tipuri de cancer, precum şi, nu în ultimul rând, perfecţionarea metodelor terapeutice cunoscute: chirurgie, chimioterapie şi hormonoterapie, radioterapie .
Recentele achiziţii în înţelegerea naturii cancerului ne-au permis să înţelegem că acesta nu este o singură boală, ci cel puţin 100 de afecţiuni diferite care îşi împart anumite caracteristici. Din cauza acestui fapt este puţin probabil că un singur “glonţ magic” va rezolva problema.
Cel mai remarcabil progres al ultimilor 25 de ani l-a constituit înţelegerea biologiei cancerului. Cancerul începe atunci când o singură celulă se modifică, astfel încât ajunge să se dividă continuu, eliberată de controlul la care este supusă o celulă normală. Această transformare este generată de schimbările în funcţia şi activitatea celulelor. Din cele aproximativ 100.000 de gene cât cuprinde genomul uman, activitatea alterată a unui număr relativ mic de gene, denumite oncogene, sunt responsabile de transformarea unei celule normale într-o celulă malignă.
Identificarea acestor gene defineşte scopul central al cercetării ştiinţifice în biologia cancerului şi deschide o fereastră fără precedent în descoperirea naturii cancerului.
Până acum, în pofida succeselor repurtate, acestea au fost rezultatul unei munci ştiinţifice “pe ghicite”, dar în prezent există oportunitatea schimbării modului de abordare a bolii canceroase graţie descoperirii oncogenelor şi a etapelor moleculare ale oncogenezei, care pot fi interferate şi blocate terapeutic. Fiecare tip de cancer este definit printr-un comportament unic al activităţii alterate şi normale ale genelor, iar catalogarea acestor comportamente moleculare diferite va putea preciza cât de multe forme diferite de cancer există.
Aşa cum semnătura unei persoane sau amprentele digitale sunt distincte de la un individ la altul, la fel şi celulele au semnături unice, caracteristici identificabile, legate de rolul lor în organism. În cursul transformării unei celule normale într-o celulă malignă, aceste “semnaturi” se modifică, iar aceste modificări devin un semnal unic al prezenţei şi caracterelor acestei celule.
Înţelegerea etiologiei moleculare a cancerului a permis dezvoltarea a noi terapii, care sunt definite colectiv ca terapii moleculare ţintite. Spre deosebire de medicaţia convenţională bazată pe medicamente citostatice, aceşti agenţi moleculari ţintiţi sunt definiţi ca agenţi care interferează evenimentele moleculare cheie responsabile de comportamentul (fenotipul) malign. Terapiile ţintite reprezintă o mare promisiune pentru lărgirea arsenalului terapeutic, furnizând opţiuni terapeutice mai eficiente comparativ cu terapiile citostatice. Pe lângă aceasta, terapiile ţintite oferă ocazii unice pentru terapiile combinate cu alţi agenţi anticanceroşi, care au toxicităţi care nu se suprapun.
Aceşti agenţi terapeutici ţintiţi sunt încărcaţi de provocări unice, distincte de cele generate de chimioterapia convenţională. Aceste provocări includ necesitatea de selectare de markeri farmaco-dinamici, care să ghideze doza şi schemele de tratament şi de a identifica biomarkeri ce permit selecţia de grupe de pacienţi care sunt cei mai predispuşi să răspundă la tratament.
Până la sfârşitul anilor ’90, aproape toate medicamentele utilizate în terapia cancerului (cu excepţia tratamentelor hormonale), acţionau prin distrugerea celulelor tumorale aflate în procesul de replicare a ADN-ului şi de diviziune pentru formare de noi celule. Aceste medicamente citostatice distrugeau, de asemenea, şi unele celule normale, dar, din fericire, efectul asupra celulelor canceroase era mai mare
Terapiile ţintite sunt un nou concept terapeutic, deoarece acţionează prin influenţarea proceselor de control al creşterii, diviziunii şi răspândirii celulelor maligne, precum şi a modificării semnalelor care obligă celula tumorală să moară natural - proces denumit apoptoză - adică modul în care celulele normale mor atunci când sunt prea bătrâne.
Terapiile ţintite acţionează în câteva moduri, şi anume:
- Inhibarea semnalelor de creştere: factorii de creştere sunt substanţe asemănătoare cu hormonii care informează celulele cum să crească sau să se dividă. Niveluri ridicate ale acestor factori sau forme anormale ale acestora contribuie la creşterea şi diseminarea celulelor maligne. De asemenea, au fost identificate modificări la nivelul căilor de transmitere a semnalului acestor factori în interiorul celulei drept cauză a comportamentului anormal al celulelor canceroase. Încă din anii 1980, cercetătorii au descoperit că mulţi dintre factorii de creştere şi alte substanţe responsabile de recunoaşterea semnalului indus de factorii de creştere sunt, de fapt, produse ale oncogenelor. Din această categorie fac parte agenţi terapeutici ţintiţi, cum ar fi trastuzumab (Herceptin) pentru terapia cancerului mamar, gefitinb (Iressa) şi erlotinib (Tarceva) pentru cancerul bronhopulmonar fără celule mici, imatinib (Glivec ) pentru leucemia mieloidă cronică şi cetuximab (Erbitux) pentru cancerul colorectal avansat. Au apărut deja în arsenalul terapeutic agenţi terapeutici ţintiţi de a doua generaţie, ca dasatinib(Sprycel) şi nilotinib(Tasigna) şi chiar de a treia generaţie, cu răspuns terapeutic mai rapid şi mai energic sau cu răspuns în cazurile de rezistenţă la agenţi de linia I.
- Inhibitorii angiogenezei: angiogeneza înseamnă creare de noi vase. Termenul vine de la cuvintele greceşti angio, care înseamnă “vas de sânge”,, şi genesis, care înseamnă “început”. Considerat a fi un proces fiziologic normal, de vindecare a ţesuturilor lezate, acelaşi proces la o persoană cu cancer creează noi mici vase sanguine care asigură aportul de sânge pentru tumoră şi îi permite să crească. Antiangiogeneza este o formă de terapie ţintită care utilizează medicamente ce împiedică tumora să producă noi vase sanguine pentru a-şi susţine creşterea. Primul inhibitor al angiogenezei aprobat pentru uz clinic, din 2004, a fost bevacizumab (Avastin), utilizat în prezent în mod curent pentru tratamentul cancerului colorectal avansat, renal metastazat, unele tipuri de cancer bronhopulmonar, cancer ovarian avansat, precum şi alte tipuri de tumori.
- Agenţi inductori ai apoptozei: apoptoza, sau moartea celulară programată este un proces natural prin care celulele al căror ADN este prea deteriorat pentru a fi reparat - aşa cum este cazul celulelor canceroase - sunt forţate să moară. Există în arsenalul terapeutic actual numeroşi agenţi ţintiţi care au ca mecanism primordial interferarea substanţelor ce controlează supravieţuirea şi moartea celulară.
- Alte terapii ţintite: pe lângă anticorpii monoclonal şi inhibitorii căilor de semnalizare intracelulară (m-tor, mmp,pl1-akt3 ş.a), au apărut noi clase de molecule cu acţiune ţintită, cum sunt oligonucleotidele antisens, inhibitorii de proteazomi şi ARN şi altele care lărgesc fereastra prin care se poate interveni la nivelul ţintelor din lanţurile metabolice şi de transmitere a semnalelor genetice din interiorul celulelor tumorale.
Se poate spune, fără riscul de a exagera, că secolul XXI va fi cu siguranţă secolul terapiilor ţintite în lupta împotriva cancerului, ceea ce va permite transformarea acestuia într-o boală cronică, cu lungă supravieţuire şi cu perspectiva unui procentaj din ce în ce mai mare de vindecări.
