Receptorii AT1
Sunt responsabili de vasoconstricţie, eliberare de aldosteron şi de catecolamine, secreţie de vasopresină şi corticosteroizi. Acest tip de receptori au o distribuţie mare în cele mai multe ţesuturi (creier, rinichi, miocard, ţesut vascular etc.)
Receptorii AT2
Sunt prezenţi în ţesutul fetal, uter, în unele zone ale creierului, în ţesutul medulosuprarenal, iar rolul lor este încă neprecizat. Se consideră că sunt implicaţi în funcţia renală, creştere, vindecarea rănilor.
Prima serie de compuşi sintetizaţi au fost derivaţi ai acidului 1-benzimidazol-5-acetic. Pornind de la acest compus s-a ajuns la primul compus activ şi în experimentul clinic, denumit losartan, introdus în terapie în 1995.
Deşi au fost efectuate investigaţii clinice pe un număr mare de compuşi cu structuri variate, până în prezent au fost introduşi în terapie 7 reprezentanţi.
Mecanism de acţiune: ARA II (ARB - angiotensyn receptors blockers) utilizaţi ca medicamente antihipertensive se leagă selectiv de receptorii AT1, împiedicând fixarea angiotensinei II pe aceşti receptori. Prin aceasta scade rezistenţa vasculară renală şi sistemică totală, scade tensiunea arterială şi volemia. Debitul cardiac şi debitul sanguin renal cresc. Este diminuată presarcina şi rezistenţa pulmonară cu creşterea diurezei şi natriurezei.
Blocarea receptorilor AT1 este puternică, în timp ce afinitatea pentru receptorii AT2 este mult mai mică.
În seria compuşilor utilizaţi ca antihipertensive, ordinea afinităţii de legare de receptorii AT1 comparativ cu AT2 este următoarea: valsartan > olmesartan > candesartan > irbesartan > telmisartan > losartan > eprosartan.
Aceste substanţe nu au proprietăţi de tip agonist asupra receptorilor AT1 şi nu au nici un efect asupra enzimei de conversie sau asupra altor tipuri de receptori implicaţi în funcţiile aparatului cardiovascular.
Indicaţii:
Se utilizează în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale fie în monoterapie, fie în asociere cu alte antihipertensive (ß1-blocante, IECA, diuretice, anticalcice selective). Cel mai frecvent se asociază cu hidroclorotiazida în acelaşi preparat.
La hipertensivi cu insuficienţă cardiacă acest grup de medicamente se poate asocia cu antagonişti ai aldosteronului (spironolactona, eplerenona), iar la cei cu nefropatie diabetică cu IECA. La pacienţii cu diabet zaharat şi nefropatie s-au evidenţiat proprietăţi renoprotectoare, cu încetinirea progresiei afecţiunii renale.
Reacţii adverse: Se apreciază că medicamentele din această clasă sunt bine tolerate şi efectele nedorite sunt mai reduse comparativ cu ale IECA sau alte antihipertensive.
Tusea apare în mod mai mic, iar alte efecte în sfera ORL pot fi: congestia nazală sau sinuzite. Sunt citate ca posibile: diaree, greţuri, dureri abdominale, mialgii şi artralgii, astenie, insomnie, vertij şi erupţii cutanate.
Precauţii la administrare se impun în cazul bolnavilor cu insuficienţă renală şi hepatică, precum şi în stările cu depleţie sodată şi / sau volemică şi în cazul tratamentului concomitent cu diuretice economisitoare de potasiu sau cu suplimentatoare de potasiu.
Contraindicaţii: nu se administrează la femei în perioada de sarcină şi alăptare, şi nici la bolnavi cu stenoza arterei renale.
Pricipalii compuşi din clasa antagoniştilor receptorilor angiotensinei II
Mecanism de acţiune: Este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, blocând selectiv legarea angiotensinei II de receptorii AT1. Nu a fost evidenţiată nici o acţiune agonistă parţială asupra receptorilor AT1. Afinitatea faţă de receptorii AT1 este de 1000 de ori mai mare decât pentru AT2. În cazul losartanului blocarea receptorilor este de tip competitiv, în timp metabolitul său activ este necompetitiv. Acesta din urmă este un inhibitor reversibil care se leagă de 10 – 40 ori mai puternic, decât losartanul.
Losartanul nu are acţiune inhibitoare asupra enzimei de conversie, şi nu blochează nici un canal cunoscut ca având importanţă în reglarea cardiovasculară.
Indicaţii: Este indicat în tratamentul HTA. Poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi antihipertensivi.
Reacţii adverse: sunt de natură digestivă: diaree, vomă, dispepsie; muscoloscheletice: crampe musculare, mialgii, artralgii; nervoase: insomnii; dermatologice: prurit, eritem, dermatite şi mai rar respiratorii: congestie nazală, sinuzite, tuse. Nu au fost semnalate interacţiuni medicamentoase.
Specialităţi: Este condiţionat în preparatul COZAAR, comprimate a 12,5 mg, 25 mg şi 50 mg. Se poate asocia cu doze reduse de diuretice, astfel produsul HYZAAR conţine 50 mg losartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă, FORTZAAR cu 100 mg losartan şi 25 mg hidroclorotiazidă.
Posologie: doza uzuală este de 50 mg odată pe zi, şi poate fi crescută până la 100 mg/zi, când administrarea poate fi în două prize.
Efectul unei doze este maxim după 6 ore, iar eficacitatea este maximă după 3 – 6 săptămâni .În cazul persoanelor cu probleme hepatice sau renale şi a celor trataţi cu diuretice doza este de 25 mg/zi.
Mecanism de acţiune: Este un antagonist al receptorilor angiotensinei II şi realizează o fixare selectivă, puternică şi necompetitivă.
Indicaţii: HTA esenţială. Are o eficacitate superioară dozei terapeutice maxime la losartan.
Reacţii adverse: au fost semnalate: cefalee, vertij, oboseală, astenie, dureri muscolo-scheletice, tahicardie şi tuse.
Specialităţi: APROVEL, comprimate a 75 mg, 150 mg şi 300 mg. Se poate asocia cu hidroclorotiazida în produsul COAPROVEL, cu 150 / 300 mg irbesartan şi 12,5 mg hidroclorotiazida.
Posologie: doza uzuală este de 150 mg/zi într-o singură priză, doză ce este echiactivă în 24 de ore. În funcţiile de răspunsul pacientului şi de existenţa unor afecţiuni renale sau hepatice, dozele pot varia între 75 – 300 mg/zi.
Mecanism de acţiune: Candesartan cilexetil este un pro-medicament, care se transformă în forma activă candesartan, prin hidroliza grupării esterice.
Candesartanul prezintă o afinitate mare pentru receptorii AT1 şi realizează o fixare de tip necompetitiv. Datorită acestor calităţi asigură un blocaj puternic şi prelungit al receptorilor AT1 şi un efect antihipertensiv bun. Eficacitatea clinică este comparabilă cu: losartan, enalapril, amlodipin.
Indicaţii: hipertensiunea arterială esenţială
Specialităţi: ATACAND şi KENZEN comprimate secabile a 4 mg, 8 mg şi 16 mg.
Posologie: doza uzuală este de 8mg/zi într-o priză, în timpul mesei sau după masă. La pacienţii cu risc ( vârsta > 75 de ani, insuficienţă renală sau hepatică) tratamentul se începe cu 4 mg/zi. La nevoie se poate creşte doza la 16 mg/zi sau se asociază cu hidroclorotiazida în doze mici. Controlul tensional este eficient şi uniform la o doză unică/zi.
Nu se asociază cu săruri de litiu, datorită riscului creşterii litemiei.
Mecanism de acţiune: Este un antagonist activ şi specific al receptorilor AT1. Nu blochează şi nici nu se leagă de alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute în reglarea cardiovasculară. Latenţa este de 2 ore, efectul maxim apare după 4 – 6 ore, iar acţiunea se menţine 24 de ore.
Indicaţii: tratamentul hipertensiunii arteriale. După administrarea orală al valsartanului are loc reducerii TA, fără afectarea pulsului.
Reacţii adverse: mai frecvent semnalate au fost: cefalee, vertij, hipotensiune ortostatică, afectarea funcţiei renale, care este reversibilă la întreruperea tratamentului.
Specialităţi: DIOVAN capsule a 80 mg şi 160 mg. Este asociat valsartanul cu hidroclorotiazida în produsul farmaceutic CO-DIOVAN, conţinând 80 mg valsartan şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.
Posologie: doza uzuală este de 80 mg/zi într-o singură priză. Doza poate fi crescută în cazul unui răspuns necorespunzător, la 160 mg/zi sau se poate asocia cu cantităţi reduse de diuretic. Nu este necesară ajustarea dozelor la persoanele cu afecţiuni hepatice sau renale.
Este un antagonist al receptorilor AT1. Durata de acţiune este de 24 – 48 ore, iar efectul maxim este atins în 4 – 8 săptămâni. Indicaţii: hipertensiune arterială esenţială
Reacţii adverse: la administrarea telmisartanului s-au înregistrat: dureri abdominale, diaree, afecţiuni respiratorii de tip bronşitic, insomnie, stări anxioase.
Specialităţi: MICARDIS comprimate a 40 mg şi 80 mg, sinonim PRITOR. Asociat cu hidroclorotiazidă în produsul MICARDIS PLUS şi PRITOR PLUS cu 40mg / 80mg telmisartan şi 12,5mg / 12,5mg hidroclorotiazidă.
Posologie: doza recomandată este de 40 şi 80 mg în doză unică, dacă rezultatele obţinute după 4 – 8 săptămâni de tratament nu sunt mulţumitoare, doza poate fi crescută la 80 mg/zi.
Nu este necesar adaptarea dozei la persoanele vârstnice.
Este un antagonist selectiv al receptorilor AT1, cu o biodisponibilitate orală mai scăzută, aproximativ 13 %, comparativ cu a celorlalţi reprezentanţi. Acest fapt se datorează lipofiliei mai reduse a moleculei, din structura căruia lipseşte atât nucleul tetrazolic, cât şi cel de al doilea nucleu benzenic, în schimb apar două grupări carboxilice.
Se găseşte condiţionat în produsul TEVETEN comprimate a 200 mg, 300 mg, 400 mg şi 600 mg.
În hipertensiune arterială se recomandă 400 mg în 1 –2 administrări/zi. Efectul maxim apare după 2 – 3 săptămâni de tratament.
Introdus în terapie în anul 2002, olmesartan medoxomil se administrează sub forma pro-medicamentului, care este rapid şi complet dezesterificat la compusul activ pe parcursul absorbţiei de al nivel gastrointestinal.
Este indicat în terapia hipertensiunii arteriale, ca atare sau asociat cu diuretice, atunci când răspunsul nu este satisfăcător.
Reacţii adverse: în general terapia cu olmesartan este bine tolerat, dar pe parcursul studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse: cefalee, stări de ameţeală, infecţii la nivelul tractului respirator superior, simptome de tip gripal.
Se va administra cu precauţie în primul trimestru de sarcină. Datorită posibilităţii afectării fetale, tratamentul cu olmesartan este recomandabil să se întrerupă pe parcursul sarcinii.
Specialităţi: BENICAR comprimate filmate de 5 mg, 20 mg şi 40 mg.
Posologie: doza iniţială este de 20 mg/zi (unidoză). După 2 săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 40 mg/zi, dacă este necesar. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de 40 mg/zi.
Concluzii
Doar trei dintre reprezentanţii sunt convertiţi la metaboliţi activi: losartan, candesartan cilexetil şi olmesartan medoxomil. Aproximativ 14% din doza de losartan este oxidată prin transformarea grupării hidroximetilen din poziţia 5 a imidazolului în acid carboxilic. Acest metabolit este un antagonist necompetitiv al receptorilor AT1 fiind de 10-40 de ori mai activ decât losartanul. Candesartan cilexetil şi olmesartan medoxomil sunt singurii compuşi utilizaţi sub formă de pro-medicament, gruparea esterică este rapid şi complet hidrolizată în peretele intestinal cu formarea carboxilului liber şi activ.
Losartanul şi candesartanul au cea mai importantă eliminare renală 35% şi respectiv 33%, ceilalţi compuşi atingând doar valori de 10-20%.
Eliminarea biliară este semnificativă tuturor reprezentanţilor – 60% losartan şi 97% telmisartan. Sunt compuşi care necesită o reducere a dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, iar pentru telmisartan se precizează că este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice sau biliare obstructive.
În privinţa biodisponibilităţii orale pe primul loc se situează irbesartanul (60-80%), urmat de telmisartan (42-58%), pentru ceilalţi reprezentanţi valorile medii fiind de 15-33%.
Timpul necesar apariţiei efectului şi cel al eliminării nu diferă semnificativ între diverşii reprezentanţi ai clasei, iar proporţia legării de proteinele plasmatice este asemănătoare. Aceste caracteristice permit o administrare în doză unică zilnică, uneori doza fiind divizată în două prize.
Pentru îmbunătăţirea efectului terapeutic a fost realizat asocierea substanţelor din clasa sartanilor cu diuretice, cel mai avantajos asociere fiind cu hidroclorotiazidă, în timp ce asocierea cu diuretice economisitoare de potasiu nu au dus la obţinerea produselor farmaceutice cu efecte valoroase, nefiind utilizate ca şi antihipertensivi.
Referinţe
Ana Mureşan, Mariana Palage: Medicaţia în bolile cardiovasculare, Editura Medicală Universitară „ Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2005
Consatantin Dănescu: Chimia şi tehnologia medicamentelor, Editura Didactică şi Pedagogică R.A., Bucureşti, 1994
Gheorghe Dănilă: Chimie farmaceutică, Editura All, Bucureşti, 1996
Agenda Medicală 2011: Editura Medicală, Bucureşti, 2011
Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2011: Editura Medicală, Bucureşti, 2011
D. Dobrescu, V. Subţirică, L. Dobrescu, E. Manolescu, A. Drăgan, S. Negreş : Memomed 2011, Editura Minesan, Bucureşti, 2011
Pharmacopée Européeune Ed. 4., 1997
nicu c
Un articol exceptional de un real folos felicitari
Jan. 26, 2016, 9:08 p.m.Popa Elena
Am 62 ani ! \r\nAm luat candesartan 16mg(2/zi) plus diurex 50(1/zi) timp de 2 sapatamani , apoi 1 saptamana candesartan 16mg ( 1/2 tb/zi) si am renuntat la diurex. \r\nSe poate lua candesartan si fara diurex ? \r\nTensiunea sistolica scade la 9, 10 !
April 3, 2016, 8:53 a.m.Bucur George
Am 69 ani. Iau 1/2 candesartan 16 mg (2/zi).Am dureri musculare , permanente, la nivelul brațelor și spatelui. Este de vină medicamentul ?. Mulțumesc.
March 6, 2017, 7:51 a.m.