Redactia Saptamana Medicala
Ioana Popa Ilie, Carmen E. Georgescu
Clinica Endocrinologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Cluj, Cluj-Napoca; UMF „Iuliu Hațieganu”
Cluj-Napoca.
Tumorile neuroendocrine (TNE) constituie un grup heterogen de tumori, cu o incidență în creștere în ultimii ani, estimată la aproximativ 7 cazuri la 100.000 locuitori. TNE-urile își au originea în sistemul celular neuroendocrin difuz și pot avea localizări diverse. Cel mai frecvent însă, aproximativ 70% din cazuri, iau naștere din tractul gastroenteropancreatic (GEP). Plămânul reprezintă a doua frecvență ca localizare (în jur de 20% din cazuri).
TNE-GEP au fost arhaic clasificate drept secretorii și nesecretorii, pornind de la capacitatea acestora de a secreta amine biogene sau peptide. Primul grup este responsabil de 25-30% din TNE-GEP.
TNE pancreatice reprezintă 1-2% din neoplasmele pancreatice. În afară de insulinoame, care metastazează în mai puțin de 10% din cazuri, TNE pancreatice au un potențial malign crescut. Tumorile non-funcționale constituie aproximativ 70-80%, restul de 20-30% fiind funcționale. Dintre cele funcționale, 50% produc insulină, 40% gastrină, iar restul produc alte tipuri de hormoni. Aproximativ 25-30% aparțin intestinului subțire, majoritatea având originea în ileonul distal. Cele mai multe tumori primare sunt mici (1-2 cm) și pot fi multiple. Aproximativ 60% prezintă metastaze la diagnostic și mai puțin de 20% prezintă sindrom carcinoid cu flush (înroșirea feței) și diaree. În <5% din cazuri, insuficiența valvulară și stenoza valvulară pulmonară cauzează insuficiență cardiacă dreaptă.
Diagnosticul TNE-GEP se bazează pe tabloul clinic, sustinut de histopatologie cu imunohistochimie, ce oferă de fapt diagnosticul de certitudine și imagistica convențională sau funcțională.
Care sunt principiile generale de tratament?
Chirurgia
Intervenția chirurgicală trebuie luată în considerare la toți pacienții cu TNE și este obligatorie în cazul TNE-pancreatice funcționale, indiferent de dimensiunea acestora. Pacienții cu insulinoame, TNE apendiculare și rectale sunt adesea vindecați doar prin intervenție chirurgicală. Cu toate acestea, chirurgia curativă este probabil posibilă la mai puțin de 30% din pacienții cu TNE, recidivele fiind frecvente.
Terapia medicamentoasă
Scopul terapiei sistemice este de a controla simptomatologia clinică asociată și creșterea tumorală.
Tratamentul simptomatic
• Analogii de somatostatină
Reprezintă terapia de primă linie în TNE-GEP funcționale. Mai mult de 90% dintre TNE exprimă receptori pentru somatostatină (SSTR). Tratamentul cu analogi de somatostatină (SSAs) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei şi cu efect dovedit în reducerea volumului tumoral. La 70-80% dintre pacienți se constată ameliorarea flush-ului și a diareei utilizând formule cu eliberare lentă. În consecință, SSAs au devenit tratamentul de primă linie la pacienții cu TNE, dar și în TNE pancreatice și intestinale, atât pentru a preveni creșterea tumorală dar și pentru a o inhiba. Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu utilizarea SSAs sunt durerile abdominale, diareea, flatulență, greață, dezvoltarea de noduli subcutanați la locul injectării și litiaza biliară.
• Interferonul
Interferonul alfa este aprobat pentru controlul simptomatologiei, având eficacitate similară SSAs. Profilul său de toxicitate mai puțin favorabil (oboseală, scădere în greutate și, mai rar, depresie) limitează însă utilizarea lui.
• Inhibitorii de triptofan hidroxilază
În două studii randomizate, pacienții cu TNE de intestin subțire și cu sindrom carcinoid au fost tratați cu TE. Acesta a ameliorat semnificativ diareea din cadrul sindromului carcinoid fără a afecta flush-ul. Cele mai frecvente efecte secundare sunt greața și enzimele hepatice crescute.
• Radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.
Principala indicație a PRRT sunt TNE inoperabile sau metastatice. Pacienții cu metastaze hepatice sau osoase extinse necesită o evaluare atentă înainte de PRRT din cauza riscului de toxicitate severă. Au fost raportate cazuri de sindrom mielodisplazic și leucemie (1-4%)
• Alte opțiuni terapeutice
Everolimusul poate reprezenta o opțiune terapeutică pentru ameliorarea simptomatologiei controlate necorespunzător cu alte mijloace, în special în insulinomul metastatic. Alte opțiuni sunt perfuzia continuă cu glucoză și SSAs, cei din urmă însă utilizați doar sub supraveghere atentă, datorită riscului agravării hipoglicemiei.
Tratamentul antiproliferativ
Factorii predictivi pentru selecția terapeutică lipsesc. Alegerea tratamentului antiproliferativ este influențată de factori ce țin de tumoră, precum localizare, stadiu, grading (aspectul celulei tumorale), diferențiere și de factori ce țin de pacient, precum comorbiditățile asociate dar și de imagistica funcțională a receptorilor somatostatinergici și disponibilitatea medicamentelor în diferite țări.
Agenți terapeutici specifici, țintiți („target”) și chimioterapia sistemică reprezintă în prezent opțiunile de terapie antiproliferativă. SSAs și tratamentul imunologic cu Interferon sunt terapii mai vechi, în timp ce Everolimus, un inhibitor oral al mTOR care acționează prin inhibarea proliferării celulare, angiogenezei și metabolismului celular și Sunitinibul, un inhibitor tirozin kinazic (TKI) care inhibă angiogeneza, au fost introduse mai recent în managementul TNE-GEP.
Terapiile combinate: opțiuni pentru viitor?
Deoarece monoterapiile se asociază cu o rată scăzută de răspuns, abordarea actuală este de a ținti concomitent mai multe căi implicate în patogeneza TNE-GEP. Există un consens pentru utilizarea combinată: SSAs cu interferonul, inhibitori mTOR, TKI, chimioterapie sistemică și PRRT - scopul fiind nu doar controlul eficient al simptomatologiei ci și creșterea efectului antitumoral.
Câteva din alternativele terapeutice posibile în viitor includ combinații de everolimus cu temozolomidă sau de inhibitori checkpoint (CPI) cu agenți antiangiogenetici, chimioterapie sau PRRT, ce ar spori eficiența CPI. Date preliminare ale utilizării atezolizumabului cu bevacizumabul sau nivolumab cu temozolamida sugerează o oarecare eficiență în TNE.
În ciuda numeroaselor progrese înregistrate în ultimul timp suntem încă departe de a înțelege domeniul tumorilor neuroendocrine. Viitorul în managementul TNE-GEP îl reprezintă medicina personalizată. Având în vedere progresele realizate recent în definirea peisajului genomic și epigenetic al TNE-GEP, noile modele de studii clinice ar trebui să încorporeze astfel de informații pentru a identifica subgrupuri predictive cu o probabilitate mai mare de a răspunde la strategii de tratament unice sau combinate țintite.
