Introducerea antipsihoticelor atipice a fost un pas important, etichetat de către unii autori ca fiind revoluţionar, în ceea ce priveşte managementul clinic al schizofreniei. Cu toate acestea, câteva studii recent efectuate şi mai ales datele empirice culese de către clinicieni au condus la o observaţie alarmanta: un risc semnificativ crescut de tulburari somatice, ca urmare a tratamentului cu acest substanţe. Din acest motiv, Agenţia Naţională a Medicamentelor şi Alimentelor(FDA) a solicitat ca toate neurolepticele să fie prescrise împreună cu note de informare pentru pacienţi, în ceea ce priveşte evenimentele adverse care rezultă din acest tip de tratament. Avertismentul a fost aplicat la toate neurolepticele, dar studiile clinice au arătat diferenţe între neurolepticele atipice, unele dintre ele prezentând un risc mai mare comparativ cu altele.
Antipsihoticele de a doua generatie (atipice) sunt utilizate pe scară largă în tratamentul schizofreniei. Principalul element de siguranţă care le distinge de neurolepticele clasice este tendinţa lor mai mică de a produce evenimente adverse extrapiramidale. Cu toate acestea, există o controversă terapeutică cu privire la potenţialul de evenimente somatice adverse în timpul tratamentului cu antipsihotice de a doua generaţie, în special diabet zaharat de tip 2, hiperprolactinemie, creştere în greutate, profil lipidic aterogen, boli cardiovasculare. Aceste tulburări somatice conduc la o morbiditate şi mortalitate crescute în rândul pacienţilor schizofreni şi scad totodată complianţa la tratament.
Pacienţii diagnosticaţi cu schizofrenie suferă mai frecvent de tulburări somatice sau metabolice, comparativ cu populaţia generală. Acest fapt a fost demonstrat înainte la de introducerea tratamentului antipsihotic, la începutul anilor 1950. Studii recente arată că diabetul zaharat de tip 2 are o incidenţă crescută la pacienţii cu schizofrenie, comparativ cu grupurile de control. Datele de cercetare arată de asemenea că, la primul episod, pacienţii schizofrenici au adipozitate viscerală crescută¹, toleranţă la glucoză modificată şi o rezistenţă crescută la insulină, deşi nu au primit tratament neuroleptic.
Mecanismele de apariţie a tulburărilor metabolice sunt încă insuficient cunoscute, dar putem vorbi de creşterea rezistenţei la insulină (sindrom metabolic) a celulelor musculare şi adipoase care duce la diminuarea pătrunderii glucozei în aceste celule, scăderea utilizării si stocării glucozei la acest nivel sub formă de glicogen si trigliceride. De asemenea, în celulele adipoase creşte hidroliza trigliceridelor având ca efect creşterea nivelului acizilor graşi în plasmă. La nivel hepatic, creşterea rezistenţei la insulină se traduce prin eliberare crescută de glucoză în sânge. Efectul global este cel al unei insulinemii şi glicemii crescute.Rezistenţa la insulină duce la o creştere a producţiei de insulină din celulele beta pancreatice. Dacă funcţia pancreatică este intactă şi activarea compensatorie a celulelor beta conduce la producerea unor cantităţi suficiente de insulină, modificări vădite ale metabolismului glucozei sunt puţin probabile. Daca, pe de altă parte, funcţia celulelor beta este afectată, consecinţa poate fi diabet de tip 2.
Neuroleptice şi sindromul dismetabolic
Creştere în greutate
Societăţile dezvoltate economic, cum ar fi SUA şi ţările UE, se confruntă cu dimensiunile “epidemiei “de obezitate. Acest fenomen tinde să se generalizeze, rate îngrijorătoare ale excesului de greutate apar si în ţările mai puţin dezvoltate, cum ar fi România unde proportia de supraponderali este în creştere continuă, în ciuda educaţiei sistematice oferite populaţiei în general prin diferite canale .
În ceea ce priveşte creşterea în greutate datorată administrării de neuroleptice atipice, există o serie de studii comparative care vin să ne ofere o perspectiva asupra riscului asociat tratamentului cu aceste substanţe. Aceste studii arată că antipsihoticele atipice precumolanzapina si clozapina au determinat creşterea în greutate cea mai importantă (valorile medii: 2,3kg/lună pentru olanzapină şi 1,7kg/lună pentru clozapină). Risperidona provoacă o creştere în greutate mai mică (valoarea medie 1 kg/luna). La ziprasidona efectul este minim. Creşterea în greutate depinde direct de durata tratamentului, pare să fie continuă şi se constată la pacienţii obezi înainte de iniţierea tratamentului, în egală măsură cu cei non-obezi. Cei mai afectaţi sunt pacienţii tineri netrataţi anterior cu antipsihotice. Pentru unele neuroleptice atipice, rata de creştere în greutate este asociată cu răspunsul pozitiv la tratamentul psiho-farmacologic, cum ar fi clozapina şi olanzapina. Un studiu dublu orb efectuat pe 151 de pacienţi a relevat ca la 55% din pacienţii amelioraţi terapeutic s-au constatat şi creşteri semnificative în greutate, pe când la cei a căror stare s-a înrăutăţit nu s-au înregistrat creşteri. Prin urmare, ar putea fi declarat că obţinerea unui răspuns terapeutic la pacienţii trataţi cu olanzapină sau clozapină este frecvent urmată de handicapul creşterii în greutate. Pe de altă parte, observaţii empirice clinice ale multor psihiatri cu experienţă susţin faptul că administrarea oricarui neuroleptic la pacienţii schizofrenici este urmată de creşterea în greutate.
Deşi s-ar putea crede că doza de agent antipsihotic ar trebui să fie strans legata de amploarea creşterii în greutate, acest lucru nu pare să fie adevarat.
Antipsihoticele şi dislipidemiile
Neurolepticele atipice sunt asociate, de asemenea, cu niveluri ridicate ale lipidelor. Datele colectate din studiile clinice arată că, la fel ca în cazul creşterii în greutate, olanzapina şi clozapina par a avea riscul cel mai crescut. Olanzapina şi clozapina sunt asociate cu un nivel ridicat al trigliceridelor, colesterolului total (creşte fracţia LDL şi scade HDL) în comparaţie cu neurolepticele clasice- haloperidol sau alte neuroleptice atipice-risperidona. Dislipidemiile induse de tratamentul neuroleptic sunt importante clinic, deoarece o creştere de 10% a lipidelor duce la o creştere de aproximativ 20-30% a patologiei coronariene şi a riscului cardiovascular.
Antipsihotice şi diabetul zaharat
Diabetul zaharat reprezintă una din cauzele majore de morbiditate şi mortalitate în societăţile dezvoltate economic. Riscul crescut de diabet zaharat a fost observat la scurt timp după introducerea primei generaţii de antipsihotice (fenotiazine), în anii 50 şi 60. Riscul este de 3 - 4 ori mai mare pentru dezvoltarea diabetului la pacienţii trataţi cu aceste substanţe. În cazul haloperidolului (butirofenona), riscul de diabet zaharat nu a fost prezent.
Diabetul zaharat a fost asociat, într-o proporţie semnificativă, cu administrarea olanzapinei şi clozapinei. În cazul olanzapinei, creşterea glicemiei a fost de aproximativ 15mg/dl, după un tratament de 9 luni. Cazuri de cetoacidoză severă, chiar şi în absenţa creşterii în greutate, au fost observate la administrarea acestor medicamente. Mai mult, asocierea este subliniată şi de faptul că retragerea olanzapinei conduce la normalizarea nivelului glicemiei la 80% dintre aceşti pacienţi. Olanzapina a fost comparată cu haloperidolul şi risperidona şi arată în mod clar o creştere a riscului de diabet zaharat. Risperidona nu a fost asociată cu un risc mai mare în comparaţie cu neuroleptice clasice, dar prezintă totuşi un risc crescut în comparaţie cu grupurile de control care nu au primit antipsihotice.
În concluzie
Complicaţii metabolice precum- obezitate, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, diabet zaharat tip 2, cetoacidoză diabetică, dislipidemie au fost asociate cu antipsihoticele atipice. O mare parte din aceste date este reprezentată de observaţii empirice, studii retrospective şi câteva studii prospective efectuate pe grupuri mici de pacienţi. Cu toate acestea, datelele au declanşat un semnal de alarmă suficient de puternic pentru FDA pentru a solicita tuturor societăţilor producătoare de antipsihotice să informeze consumatorii lor cu privire la riscurile implicate. FDA nu a diferenţiat aceste medicamente antipsihotice atipice. Un grup de experţi provenind de la patru asociaţii profesionale, printre care Asociaţia Americană a Diabetului şi Asociaţia Americană de Psihiatrie, a încercat, pe baza datelor existente, să organizeze antipsihoticele atipice pe un sistem ierarhic cu privire la riscul de tulburărilor metabolice. Prin urmare, clozapina şi olanzapina au fost considerate a avea cel mai mare risc. O evaluare detaliată somatica (glicemie, profil lipidic, EKG, tensiune arterială, greutate, indice de masă corporală) şi a antecedentelor patologice şi familiale ar trebui să fie facute ca şi o monitorizare atentă în timpul perioadei de administrare a acestora.
Drd. Farm. Spec. Farmacie Clinică George Echim, Farmacia Ardealul
¹Adipozitatea viscerală - este considerată cel mai problematic tip de ţesut adipos. Este grăsimea acumulată în zona abdominală, în interiorul şi în jurul organelor vitale (ficat şi inimă), şi nu grăsimea care se găseşte sub ţesutul cutanat (grăsime subcutanată)
