Dr. Lucian Sandu
Terapia cu opioide (TO) are cea mai încărcată istorie, fiind folosită de milenii în toată lumea, găsind-o consemnată pentru prima oară în scrierile lui Teofrast, în secolul ll î.e.n. Extractul brut din capsula de mac, cunoscut sub denumirea de opiu, a început să fie folosit empiric la început în Asia Mică, după care prin călătorii arabi s-a răspândit în Grecia, Imperiul Roman, China şi toată Europa. Înaintaşii noştri cunoşteau acest produs şi-l foloseau sub diverse forme.
Ca produse clasice sunt citate „laudanum" (opiu în alcool), folosit de Paracelsus din perioada Renasterii, și pulberea Dover, apărută în 1700. După 1800 încep să se folosească în terapie alcaloizii din opiu, după izolarea de către Serturner a morfinei, în 1803. Odată cu utilizarea pe scară largă a alcaloizilor din opiu în diverse scopuri, predominant pentru analgezie și anestezie, se evidenţiază pregnant și o serie de efecte adverse, ceea ce duce la apariţia în SUA după 1900 a primelor norme de restricţie în administrare. Folosirea opiaceelor, în special cele puternice, și-a pus amprenta pe societatea umană prin implicarea lor în tratamentele medicale, în special în durerea foarte puternică, și nemedical, când se folosesc de către oamenii sănătoși (narcomani) în scopul satisfacerii unor plăceri. Având în vedere că numărul mare de efecte adverse pot compromite acţiunea principală a opioidelor care sunt indicate pentru analgezie, s-au creat legi, norme, programe, protocoale, organizaţii care supaveghează utilizarea acestor produse cu scopul de a face o profilaxie și terapie eficientă a complicațiilor ce pot să apară.
Folosirea acestor produși și a altor substanţe mai noi de către narcomani a ajuns o problemă gravă internaţională, cu implicaţii legate de sănătatea populaţiei, probleme sociale, materiale și politice ce au dus și la conflicte armate, care urmăresc eradicarea producerii şi tranzitării de diverse droguri. Sărăcia din unele zone ale globului şi dorinţa de îmbogăţire a unor cercuri mafiote au dus la exacerbarea acestui fenomen, care este dificil de controlat şi în prezent.
Din punct de vedere medical, se ştie că au existat şi există două opinii pro şi contra (opiofobia) în privinţa utilizării rutiniere a opioidelor puternice în anestezie şi tratamentul durerii, fiecare având argumente puterice.
În general, ţările cu nivel economic mai dezvoltat au fost primele care au promovat, în condiţii de mare siguranţă, folosirea opioidelor puternice, pe când ţările mai puţin dezvoltate economic au introdus mai greu aceste norme, care după OMS erau obligatorii. În această ultimă grupă se încadrează şi ţara noastră, care are o lege actualizată din 2007 legată de „legalizarea administrării stupefiantelor", emisă de Ministerul Sănătăţii, care a colaborat cu mai multe organizaţii de profil.
În timp ce medicii şi legiştii încearcă să protejeze cât mai bine pacienţii de efectele adverse, producătorii de medicamente colaborează în aceeaşi idee prin realizarea de produse diversificate ce se pot administra pe căi diverse (digestive, spinal, transcutan), unele având acţiune rapidă sau prelungită (retard), sau fabricarea de produşi noi cu proprietăţi analgezice realizate prin mai multe mecanisme (opioid, serotoninergic-noradrenergic, anti-NMDA, tip GABA etc.).
Cu toate că avem realizări deosebite în utilizarea opioidelor puternice în tratamentul durerii acute din chirurgie, din urgenţe şi a durerii cronice, durerea din cancer şi mai nou din durerea cronică necanceroasã, permanent apar semnale legate de efectele adverse care se cunoşteau bine şi altele mai noi, mai puţin cunoscute, de incidenţa mare a utilizării incorecte a acestor produse în special la vârstnici, la copii, în oncologie sau paliaţie (bolnavi terminali). Un exemplu simplu este administrarea morfinei la orice pacient cu cancer cu durere uşoară, fără să se respecte scara OMS. Un alt exemplu ar fi administrarea de 3-4 opioide simultan pe mai multe căi la un pacient cu o durere foarte puternică "care nu trece cu nimicl" etc.
Cu toate că au un istoric foarte bogat, cercetări recente pun în evidenţă, pe lângă efectele secundare cunoscute (dependenţa fizică şi psihică, tulburările psihice, digestive, depresia respiratorie, tulburări urinare, tahifilaxia etc.), alte aspecte negative legate de TO, care la rândul lor au o patologie asociată, uneori foarte gravă, care poate duce şi la deces.
Vom prezenta sumar implicaţiile pe care le au în terapie aceste efecte adverse. Recent (2009) a fost retras de pe piaţa din USA şi Europa propoxifenul, un opioid cu acţiune slabă, gen codeine, foarte mult utilizat la vârstnici în tratamentul durerii necanceroase (artroze), datorită producerii de tulburări de ritm grave, cardiace, uneori fatale!
Este bine cunoscută de către practicieni ineficiența opioidelor puternice, în speţă morfina, în durerile din diverse forme de cancer, unde se constată o scădere a numărului de receptori opioizi. Un exemplu este cancerul osos, unde din experienţa personală putem confirma cercetările recente din literatură (Kai-Zhen Duan şi col.,2012) care arată că la acest tip de cancer canalele de potasiu de voltaj 1,4 apar în număr mare, tranzitoriu în rădăcinile posterioare ale ganglionului dorsal şi pot constitui ţinte de terapie foarte eficientă a tratamentului cu antiinflamatoare puternice, cum este didofenacul.
Acest tratament scade edemul tumoral, scade distrucţia osoasă şi durerea. Este bine cunoscut faptul că o durere puternică din cancer se poate remite complet numai sub un tratament etiologic (chimioterapie, radioterapie, hormonoterapie, chirurgie etc) şi care poate necesită o terapie antalgică numai în cazul unor dureri iatrogene apărute după aceste tratamente Uneori, acest tratament etiologic nu se poate face din cauza unor probleme legate de organizarea sanitară, de medic sau pacient (prezentarea tardivă la medic, consultaţii superficiale, lipsa mijloacelor de explorare, tratament, etc.).
O problemă deosebită în TO o reprezintă doza de produs ce necesită a fi administrată. Se ştie că există o variaţie mare între dozele folosite de laindivid la individ, care se datorează în primul rând factorilor genetici (modificările transcriptice ale receptorului m între -554 G/AS şi -1320 G/A) (Sdamer B.B.M., 2007). Aceste caracteristici influenţează atât puterea analgezică, cât şi efectele adverse ce pot să apară. Tot genetic, doza poate fi influenţată şi de sensibilitatea individuală la durere, între 25% şi peste 60% (Nilsen C.S. şi colab., 2008), dar care mai poate varia şi în funcţie de alţi factori legaţi de mediu: culturali, educativi, vârstă, experienţă dureroasă.
O altă problemă foarte importantă legată de doză este scăderea eficienței produsului în unele cazuri foarte rapid!
În această etapă se impune creşterea treptată a dozei (escaladarea dozei); de exemplu, în cazul morfinei de la 10 mg/zi la 120 mg/zi într-o lună! Această creştere a dozei va fi însoţită de creşterea efectelor negative, care poate fi foarte riscantă (dependenţă, depresie respiratorie, etc.,), putând pune în pericol chiar viaţa pacientului!
Din aceste motive se spune că escaladarea dozelor anunţă întreruperea tratamentului cu acest produs (Mao J., 2008). Cum se explică această scădere a eficientei dozelor iniţiale, care este caracteristică pentru toate opioidele puternice?
Sunt două efecte adverse, care se adaugă celor deja cunoscute, toleranța și hiperalgezia.
Hiperalgezia, creşterea sensibilităţii la durere, are sisteme de producere parţial cunoscute. La baza lor ar sta mecanisme celulare ce determină o antrenare a sistemului central glutamergic (Mao J., 2008) şi inducerea paradoxală de către opioid a unui efect pronociceptiv (Aira J. şi colab, 2012). Acesta ar include mecanisme la care iau parte proteinkinaza C (PKC), ionul de calciu, dinorfina A, NOS, NMDA, etc. Alţi autori (Narita M. Şi col., 2001, Lee J.M. şi colab., 2004) consideră că la acest mecanism contribuie şi o blocare a căii de inhibiţie descendentă, un rol important având 5-HT 2 medular. Atra J. şi colab. (2012) consideră că în hiperalgezie un rol important l-ar avea modificările plastice din celulele proprioceptive medulare, care duc la reducerea selectivă a activităţii receptorilor u.
Toleranța este scăderea treptată a eficienţei opioidului, care impune creşterea dozei, cu toate consecinţele ei. Regretabil este că toleranţa la opioidele puternice este încrucişată, ceea ce împiedică înlocuirea unui produs cu altul din aceeaşi grupă. Totodată, în majoritatea cazurilor (4O%-60%), toleranţa este însoţită de dependenţă (Collet B.J., 1998). Mecanismul de producere a toleranţei pare ar fi de natură farmacokinetică şi farmacodinamică şi este legat de sistemele de apariţie a hiperalgeziei.
Limitarea administrării sistematice de opioide în durerea cronică este sugerată de numeroase lucrări datorită influenţei negative a acestora pe sistemul cognitiv. Scopul final al oricărei terapii este îmbunătăţirea calităţii vieţii, ori după o TO nu totdeauna se poate spune că s-a obţinut acest lucru!
Într-un studiu bazat pe 30 de articole din literatură care abordează această problemă, Kendal S.E. şi colab (2010) constată o creştere a utilizării opioidelor în tratamentul durerii necanceroase, care este însoţită la majoritatea pacienţilor de apariţia unor disfuncţii mari cognitive caracterizate prin scăderea capacităţii de concentrare şi prelucrarea informaţiilor, tulburări de memorie, senzaţii anormale de durere, tulburări psihice și fizice. În acest studiu s-au folosit opioide de toate tipurile: morfină, levorfanol, fentanil, tramadol, oxicodonă şi buprenorfină.
Modificările cognitive cele mai pregnante s-au observat la opioidele puternice, administrate la värstnici.
Autorii se întreabă ce am putea face pentru a diminua apariţia acestor tulburări, iar răspunsul clasic este: limitarea indicaţiilor, în funcţie de vârstă şi de diagnostic, scăderea duratei şi a dozelor administrate. Este suficient? Viitorul va răspunde.
Dacă în administrările de durată, în durerile cronice nociceptive şi neuropate, hiperalgezia şi toleranța pot crea probleme deosebite în realizarea unei terapii eficiente, acţiunea opioidelor de inhibitie a imunităţii constituie blocaje deosebite în TO din durerea acută folosită pentru anestezie sau analgezie. Administrarea de opioide puternice la pacienţi taraţi, cu o imunitate deprimată de diverse cauze, poate exarceba apariţia de infecţii grave greu de tratat (Dincă V., 2003). Pe lângă starea pacientului trebuie luate în consideraţie şi deprimarea imunităţii prin stres operator (intervenţii mari, de durată), stresul psihic şi lezional din marile urgenţe (politraumatisme) la care nu trebuie să se asocieze şi o TO, decât pe perioade foarte scurte!
Dacă se discuta cu ani în urmă despre modificările funcţionale ce apăreau la nivelul organelor-ţintă, în prezent se vorbeşte curent despre modificări plastice la nivelul acestor organe din cauza unor agresiuni sau terapii. În literatură abundă articolele ce prezintă aceste modificări care se evidenţiază prin metode moderne de imagistică. Într-un articol publicat recent (Younger J.W. şi colab., 2011), rezultatele cercetătorilor i-au surprins chiar şi pe autori!
De ce? Pentru că se ştia că expunerea cronică la acţiunea opiaceelor determină în zonele-ţintă modificări plastice în special în amigdală atât la animale (Maher C. şi colab, 2005), cât şi la om (Upadhyay J. şi colab., 2010). Surpriza a fost să se constate ca la un tratament de scurtă durată, să apară aceleaşi modificări. La un lot de 10 pacienţi cu dureri s-a administrat zilnic morfină oral, iar la alt lot, placebo. La ambele loturi s-au urmărit, prin mijloace imagistice, modificärile de la nivelul creierului a 13 arii-ţintă cu rol în fiziologia durerii înainte și după administrarea morfinei.
S-au constatat modificări care sunt asemănătoare cu cele găsite la animale şi la om în administrare cronică: măriri de volum semnificative în amigdale, hipotalamus, nucleul caudat, aria cingulată ş.a. În aceste arii există o densitate mare de receptori opioizi care în cazul unor modificări plastice apar o scădere a numărului lor şi a sensibilităţii, deci și o scădere a efectului analgeziei şi exacerbarea efectelor adverse, cum ar fi dependenţa (Koob G.F. şi colab., 1997).
Foarte interesant este că aceste modificări apar imediat după administrare şi sunt persistente după o reevaluare făcută la 4-7 luni. Modificările morfologice constatate concordă cu manifestările clinice cunoscute ce se întâlnesc la aceste cazuri şi complică şi mai mult "dosarul" opioidelor.
Trecând în revistă majoritatea efectelor adverse cunoscute până în prezent, se pune problema ce este de făcut în continuare, având în vedere că pentru durerea puternică nu avem deocamdată altă soluţie?
Pe lângă măsurile luate în prezent se pune problema suplimentării acestora.
Extinderea excesivă a TO în tratamentul durerii necanceroase, care este foarte discutată în prezent, ar trebui restrânsă, fiind utilizată numai la anumite cazuri. Acelaşi lucru s-ar putea face şi în durerea canceroasă, unde în TO s-ar putea folosi metoda „rotaţiei" opioidelor, combinaţii cu medicamente din alte grupe farmacologice (anestezice generale-ketamina, anestezice locale ş.a.) sau cu metode nefarmacologice (radioterapie, terapie psihică, chirurgicală ş.a.).
Desigur, multe din aceste metode se folosesc şi în prezent şi figurează în multe protocoale, dar nu sunt cunoscute de toţi terapeuţii sau nu se pot aplica din considerente de organizare sanitară.
Unele cercetări bazate pe proprietăţile receptorilor opioizi periferici &şi K, încearcă să realizeze produşi cu acţiune analgezică, anxiolitică şi antidepresivă. Având în vedere că aceşti produşi nu trec bariera hemato-encefalicä, nu vor avea nici efectele adverse cunoscute.
Experimental s-au obţinut rezultate încurajatoare în acest domeniu (Geveriax-Ruf C. si colab., 2011) şi se tatonează efectul unor produse realizate pe acest principiu: asinadolina, fedotozina-agonist k
Până se va găsi o alternativă la produşi opioizi, aceştia rămân în continuare baza de tratament a durerii acute şi cronice severe şi moderate.
Dr. Lucian Sand
