Determinarea prognosticului pacienţilor cu cancer de sân se realizează în practica clinică curentă printr-o combinaţie de factori prognostici ce încadrează pacienţii într-un anumit grup de risc: vârsta pacientei, statusul menopauzal, mărimea tumorii, tipul tumoral, gradul histologic, statusul limfoganglionilor axilari, invazia limfovasculară, expresia receptorilor hormonali pentru estrogen şi progesteron şi a proteinei HER2.
Pe baza acestor factori predictivi, pacienţii vor primi sau nu terapie hormonală cu Tamoxifen/inhibitori de aromatază sau Trastuzumab (Herceptin).
Deşi s-au dovedit de mare importanţă în stabilirea prognosticului pentru grupuri de pacienţi, rolul acestor factori în determinarea prognosticului şi a evoluţiei pacienţilor individuali este limitat.
Recent, o varietate de tehnici moleculare, în special cele care evidenţiază profilul expresiei anumitor gene, au redefinit clasificarea carcinomului mamar din punctul de vedere al prognosticului, al evoluţiei şi al răspunsului aşteptat la tratament. Aceste tehnici permit astăzi clasificarea diferitelor tipuri de carcinom mamar în funcţie de alterările moleculare implicate în progresia cancerului şi conferă posibilitatea unor terapii moleculare ţintite.
Expresia moleculelor implicate în semnalizarea intracelulară şi în ciclul celular, de exemplu proteina HER2, e un important factor prognostic negativ; pe de altă parte, supraexpresia HER2 de către celulele tumorale permite luarea în considerare a unui tratament specific ţintit împotriva acestei molecule, cu Herceptin (anticorp monoclonal antiHER2). Supraexpresia HER2 e prezentă în 10-30% din carcinoamele mamare.
Expresia receptorilor pentru diverşi factori de creştere favorizează proliferarea celulelor tumorale şi le conferă un fenotip mai agresiv.
Expresia receptorilor hormonali pentru estrogen şi progesteron conferă un prognostic bun carcinomului mamar: se corelează cu o mai bună diferenţiere histologică şi cu posibilitatea tratamentului cu Tamoxifen; manipulările hormonale realizate în tratamentul adjuvant al cancerului de sân şi-au dovedit deja eficacitatea.
Trei markeri imunohistochimici sunt folosiţi în practica clinică curentă pentru clasificarea moleculară a carcinomului mamar: receptorii estrogenici (RE), receptorii progesteronici (RP), proteina HER2.
Receptorii estrogenici şi progesteronici sunt prezenţi în epiteliul mamar normal şi neoplazic. Estrogenii controlează sinteza progesteronului, de aceea tumori cu RE+ şi RP - pot fi întâlnite, dar opusul trebuie să ridice suspiciunea unei erori de laborator.
Carcinoamele mamare cel mai bine diferenţiate sunt RE+, RP+ si HER2-, în timp ce tumorile slab diferenţiate sunt RE-, RP- şi HER2+; excepţie sunt carcinoamele medulare (triplu negative), carcinoamele bazaloide (triplu negative) şi carcinomul micropapilar (triplu pozitiv).
Studiile folosind profilul expresiei genetice au identificat cinci subtipuri moleculare majore de cancer de sân, în afara celor tradiţionale cu receptori hormonali pozitivi sau negativi: “luminal A”, “luminal B”, grupul “HER2”, grupul carcinoamelor “bazaloide” şi grupul “normal breast-like”.
Subtipurile moleculare identificate printre carcinoamele cu receptori hormonali (RE, RP) pozitivi sunt “luminal A” şi “luminal B”.
Grupurile “HER2” şi “bazaloid” sunt subtipurile moleculare cu receptori hormonali negativi.
Alte subtipuri moleculare, precum “luminal C” şi grupul “normal breast-like”, au fost identificate în unele studii, dar sunt mai puţin bine caracterizate decât “luminal A”, “luminal B”, “HER2” şi “bazaloid”; s-a presupus că tipul “normal breast-like” reprezintă contaminarea mostrelor de studiu cu ţesut mamar normal.
1. Categoria moleculară “luminal A” include tumorile RE+ şi/sau RP+ şi HER2-. Reprezintă majoritatea carcinoamelor de sân invazive. Subtipul “luminal A” e mai bine caracterizat de următorul panel de markeri imunohistochimici: RE+, RP+, HER2-, CK8+, BCL2+.
2. Subtipul “luminal B” include tumorile RE+ şi/sau RP+ şi HER2+, însă doar aproximativ 30% din carcinoamele “luminal B” supraexprimă HER2; determinarea ratei proliferative prin expresia ki67 ajută la identificarea carcinoamelor din grupul “luminal B” care nu exprimă proteina HER2.
Subtipul molecular “luminal B” tinde să aibă un grad histologic mai mare decât “luminal A”; expresia receptorilor hormonali este mai mică în “luminal B” decât în “luminal A”.
Este de importanţă clinică a determina care dintre carcinoamele de sân pozitive pentru RE sunt în categoria “luminal A” sau “luminal B”: subtipul “luminal B” are un prognostic mai puţin bun şi răspunde diferit la terapia hormonală şi chimioterapie faţă de “luminal A”; răspunsul la Tamoxifen şi inhibitori de aromatază poate fi diferit pentru luminal A şi B, chiar dacă amândouă răspund la terapia hormonală. Răspunsul la tratamentul chimioterapic e variabil, în general mai bun pentru “luminal B” decât pentru “luminal A”.
3. Grupul “HER2” include tumorile RE-, RP-, HER2+; reprezintă 15% din cancerele de sân invazive. În general au un prognostic nefavorabil (au o probabilitate mai mare de a fi de grad înalt şi de a asocia metastaze limfoganglionare). Răspund la terapia cu Trastuzumab (Herceptin) şi la terapia de bază cu antracicline.
4. Grupul carcinoamelor “bazaloide” cuprinde tumori RE-, RP- şi HER2- (triplu negative). Prezintă expresie redusă a RE si HER2, dar expresie înaltă a citokeratinelor bazale; reprezintă 15% din cancerele de sân invazive. Nu răspund la terapia cu Tamoxifen şi nici la terapia cu Trastuzumab (Herceptin); sunt sensibile la terapia de bază cu platină şi inhibitori de poli-ADP-riboz polimerază. În general, au un prognostic nefavorabil, dar nu uniform nefavorabil.
Grupul “bazaloid” poate fi definit mai bine folosind, în afară de RE, RP şi HER2, anticorpi anticitokeratine bazale si EGFR (receptor pentru factor epidermal de crestere): carcinomul “bazaloid” e triplu negativ (RE-, RP-, HER2), dar prezintă expresie imunofenotipică pentru CK5/6, CK14 şi pentru EGFR.
Prognosticul diferitelor subtipuri moleculare ale carcinomului mamar:
Carcinoamele din categoria “luminal A” au un prognostic mai bun, în timp ce subtipul “bazaloid” e tipul de cancer cel mai agresiv.
“Luminal A” are un prognostic mai bun decât “luminal B”.
În general, grupul bazaloid cuprinde carcinoame ductale invazive de grad înalt, cu arhitectură solidă, absenţa formării de tubi, rata mitotică înaltă, cu/fără componentă de carcinom intraductal; majoritatea carcinoamelor asociate mutaţiei genei BRCA1 sunt incadrate în grupul bazaloid. Clasificarea bazată pe profilul expresiei genetice a considerat carcinoamele bazaloide ca fiind variante agresive ale cancerului de sân, dar studii recente au demonstrat că prognosticul acestor tipuri de tumori nu e uniform nefavorabil.
Atunci când sunt clasificate în funcţie de profilul expresiei genetice, carcinoamele lobulare, la fel ca şi carcinoamele ductale, sunt formate din tumori din toate categoriile moleculare (luminal A/B, HER2, bazaloid).
Alte tipuri specifice de carcinom mamar se încadrează într-o singură categorie moleculară: carcinoamele tubulare, mucinoase, endocrine, micropapilare sunt de tip luminal; carcinomul medular, carcinomul adenoid chistic şi carcinomul metaplastic sunt bazaloide.
