Dr. Ecaterina Tătaru, Biolog medical specialist
Se estimează că peste 70% dintre formele de cancer colorectal sunt sporadice (non-ereditare), fiind urmate, în ordine descrescătoare a frecvenţei, de cancerele familiale, cancerul colorectal ereditar și polipoza adenomatoasă familială.
În cazul cancerului ereditar există o mutaţie în linia germinală care este moştenită de la unul dintre părinţi și care conferă predispoziţie în dezvoltarea cancerului. În schimb, în cancerul sporadic, cea mai comună cauză o reprezintă instabilitatea cromozomială (întalnită la 85% dintre cazuri). Studiile indică drept cauză principală o acumulare treptată a mai multor defecte genetice care conduc, în timp, la creşterea atipiei celulare. Printre aceste mutaţii somatice, mai frecvente sunt mutaţiile genelor KRAS. Există trei mari categorii de gene incriminate: oncogenele, genele supresoare tumorale şi genele reparatoare ale ADN. În organism există un fin echilibru între oncogene (care promovează proliferarea celulelor) şi genele supresoare tumorale (responsabile cu inhibarea profiferării celulare excesive). Se consideră că apariţia unui dezechibru între aceste două categorii este principalul mecanism care conduce la dezvoltarea şi extinderea celulelor maligne.
Pe lângă aceasta, în natură există un proces unic care le permite celulelor să detecteze greşelile de la nivelul propriului ADN şi să le repare – mecanismul reparator al ADN. În situaţia în care acest mecanism eşuează, celula are mai degrabă tendinţa să îşi iniţieze apoptoza (moartea celulară programată), decât să perpetueze aceste erori. Și totuşi, uneori apar o serie de “accidente” succesive independente, care în final vor conduce la geneza unui cancer – carcinogeneza.
Cancerul colorectal (prescurtat CRC) este considerat un model de carcinogeneză. Numeroase căi de semnalizare sunt implicate în patogeneza cancerului colorectal non-ereditar (sporadic). Receptorul EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) joacă un rol cheie în activarea acestor căi şi este adesea supraexprimat. În consecintă, EGFR este ţinta terapiei în aceste cazuri.
Parametrii patologici şi clinici tradiţionali nu sunt suficienţi pentru a discrimina între formele cu risc înalt sau scăzut. De asemenea, nu a fost încă demonstrată cu certitudine existenţa unor markeri moleculari cu valoare de prognostic, deşi unele studii încearcă acest lucru. Astfel, studiile se concentrează în special pe procesul carcinogenezei, predicţia evoluţiei bolii şi a răspunsului la diferite tratamente.
Mutaţiile în gena KRAS sunt găsite în aproximativ 40% din tumorile colorectale non-ereditare şi reprezintă un eveniment precoce în dezvoltarea şi progresia cancerelor colorectale. Ele se găsesc frecvent şi la pacienţi cu cancer pancreatic sau pulmonar.
Au fost descrise mai mult de 3000 de mutaţii punctiforme ale genei KRAS cu implicare în cancerul colorectal, aceste mutaţii fiind asociate cu un prognostic scăzut, cu tumori în stadii avansate şi frecvente metastaze.
Până în prezent, au fost produse medicamente care acţionează asupra domeniilor funcţionale ale EGFR: anticorpi anti-EGFR, care blochează activarea EGFR şi inhibitori ai EGFR.
Prima categorie de medicamente s-a dovedit că reduce riscul de progresie a tumorii, însă acestea nu au efect în cazul tuturor pacienţilor, deoarece unele mutatii ale genei KRAS blochează activarea EGFR şi împiedică efectul acestor medicamente.
In concluzie, statusul genei KRAS este un factor important în selectarea pacienţilor care pot beneficia de terapia anti-EGFR; majoritatea pacienţilor care prezintă mutaţii la nivelul genei KRAS nu răspund favorabil la această terapie.
Testul genetic pentru detecţia mutațiilor în gena KRAS este recomandat pacienţilor cu tumori metastatice, de regulă stadiul IV. Produsul biologic utilizat pentru efectuarea testului de detecţie a mutaţiilor în gena KRAS este reprezentat de sectiuni de tesut tumoral, incluse în bloc de parafină. Medicul patolog trebuie să se asigure că există celule tumorale în materialul prelevat şi să indice zonele în care este prezent ţesutul tumoral. Testul nu este recomandat să se efectueze din ţesut provenit dintr-un adenom sau carcinom neinvaziv.
Detectia mutaţiilor apărute în aceaste gene reprezintă un factor important în prognostic şi în stabilirea unei direcţii de urmat în ceea ce priveşte tratamentul, fiind asociate cu un răspuns slab la terapia anti-EGFR (mai puţin de 10% din pacienţii care prezintă una din mutaţiile din aceste gene răspund la terapia anti-EGFR). Mai multe organizaţii internaţionale de oncologie, printre care şi Societatea Americană de Oncologie Clinică, recomandă testarea mutatiilor genei KRAS la pacienţii cu CRC metastatic, înainte de a prescrie ca tratament un antagonist EGFR.
În prezent, numeroase studii caută să identifice noi direcţii terapeutice care să fie corelate cu profilul genetic al pacientului, astfel că biologia moleculară reprezintă un reper important în oncologia medicală, ducând la o mai bună întelegere a proceselor carcinogenezei, la posibila descoperire a unor markeri de prognostic şi a unor noi ţinte terapeutice.
